Gesundheit

Abstoßung transplantierter Organe: die Lang ersehnte Struktur bietet neue Einblicke

Die Folgen von Abstoßungsreaktionen auf transplantierte Patienten können verheerend sein. Professor A. Vathsala, co-Direktor der Nationalen Universität Zentrum für Organ-Transplantation an der National University Hospital (NUH) und professor der Medizin, sagt, dass zwischen 30 Prozent bis 40 Prozent der Nierentransplantationen sind verloren im Laufe der Zeit zu Ablehnung. Sie und Associate Professor Paul MacAry von der Abteilung für Mikrobiologie und Immunologie an der NUS Medizin vor kurzem arbeitete er an der Bewältigung einer wichtigen klinischen problem bei NUH ‚ s NUCOT: wie man in China transplantierten Organe länger.

Einführung in ein organ von einem Spender zu einem Empfänger führt fast immer an den Empfänger, das Immunsystem zu besteigen, eine Immunantwort auf das neue organ. Transplantation (oder graft) Ablehnung können sein kategorisiert in zwei Haupttypen: die Zell-vermittelte Abstoßung und Antikörper-vermittelte Abstoßung. Zell-vermittelte Abstoßung, die tritt häufiger innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation, verursacht durch immune Zellen genannt T-Zellen Angriff auf die Transplantation. Diese Art von Ablehnung reagiert gut auf die Behandlung mit unspezifischen Immunsuppressiva wie Steroide.

Das schwierigere Problem für transplantierte Patienten ist die Antikörper-vermittelte Abstoßung, die Ursachen der chronischen Abstoßung. Antikörper in der Transplantations-Patienten binden an ein Molekül namens human-Leukozyten-antigen (HLA) auf das transplantierte Spenderorgan und stimulieren, eine entzündliche Reaktion, die entweder die Immunzellen oder die Ergänzung Weg. Ein großes problem in der Transplantationsmedizin ist die Schwierigkeit bei der Diagnose und Vorhersage von Antikörper-vermittelten Abstoßung. Darüber hinaus werden ärzte nur feststellen, dass die Ablehnung aufgetreten ist, wenn ein Transplantat beginnt zu Versagen, und Sie führen eine Biopsie.

„Wir haben festgestellt, dass bis zu 20 Prozent der Patienten hatten Antikörper gegen Ihre Spender. Nur weil ein patient Antikörper bedeutet nicht, dass Sie gehen, um eine Ablehnung. Obwohl viele Transplantations-Patienten haben Antikörper, sind nicht alle Antikörper, die schädlich sind-und bis-Datum es ist nicht ein guter Weg, um vorherzusagen, welche Antikörper sind tatsächlich schädlich sind,“ sagte Prof Vathsala.

Ein weiteres, größeres problem ist, dass es keine wirksamen Behandlungen für die Antikörper-vermittelte Abstoßung. Solche Patienten mit Antikörper-vermittelte Abstoßung erfordert re-transplantation mit einem frischen Orgel, das ist eine Herausforderung, angesichts der Knappheit von Spenderorganen. Daher, Antikörper-vermittelte Abstoßung ist eine große Herausforderung in der Organtransplantation und stellt ein ideales Ziel für schieben Sie den Umschlag auf die Transplantations-Ergebnisse.

Ein Kritischer Schritt in der Antikörper-vermittelten Abstoßung ist die Bindung der Antikörper im Transplantat-Empfänger zum Spender-HLA-Molekül. Diese Antikörper sind sogenannte allo-Antikörper. Aber, bis jetzt, den Mechanismus, durch den diese Antikörper binden an HLA-nicht bekannt war. In einem Papier online veröffentlicht in Nature Communications“ am 21. Februar 2019, Assoc Prof MacAry, Prof Vathsala, zusammen mit Kollegen der Nanyang Technological University und der Oxford University, angekündigt, die erste high-resolution crystal structure of the alloantibody-HLA Interaktion.

Bei dieser Auflösung (2.4 Angstrom), waren die Forscher in der Lage, herauszubekommen, mehrere wichtige Erkenntnisse. Erstens, Sie identifizierten zwei Aminosäuren im HLA – (Asparaginsäure an position 90 und Arginin an position 14), die entscheidend waren für den Antikörper-HLA-Bindung. Zweitens fanden Sie, dass die Antikörper an einer Seite an der Unterseite des HLA-proteins, in einiger Entfernung von den Orten, an denen Peptide, T-Zellen und Natürliche killer-Zellen binden HLA. Dieser Befund war überraschend, denn es zeigte, dass die entzündliche Reaktion, angeregt durch den Antikörper wurde unabhängig von der Wechselwirkungen von Peptiden oder immun-Zellen mit HLA.

„Was interessant ist, dass der Antikörper bindet an der Seite von [HLA] – Molekül“, erklärt Assoc Prof MacAry. „Was können Sie tun, ist design-Hemmer, blockieren die Schnittstelle, da, wenn Sie aufhören, die Antikörper binden, Sie anhalten, die Antikörper von engendering das Immunsystem angreifen.“

In der Tat, das team zeigte, dass eine form der Antikörper (eine Unterklasse genannt IgG4) gebunden an HLA-protein, ohne dass eine entzündliche Reaktion. Da diese Antikörper sind in der Lage, die Entzündung zu verringern durch die Bindung an HLA und verhindern, dass andere Antikörper-Unterklassen aus der Bindung, Sie konnten entwickelt werden Therapien für die Prävention oder Behandlung von Antikörper-vermittelten Abstoßung.

Laut Professor Kathryn Holz, emeritierter Professor für Immunologie an der Universität von Oxford und der Khoo Oon Teik Professor der Chirurgie an der NUS Medizin, war ein Berater für das Projekt und ein co-Autor der Nature Communications, Papier, dies ist ein „landmark-Studie, die alle Gruppen rund um die Welt wird zur Kenntnis nehmen. Es ist wirklich ein Novum in diesem Bereich.“

Die Kristallstruktur ist nur eine Art der sogenannte HLA-Merkmale HLA-A*11:01, die Häufig unter chinesischen und die häufigste Art in der Singapurer. In den nächsten drei bis fünf Jahren, hofft das team, lösen sich die Strukturen aller anderen HLA-Molekülen, die Häufig bei Asiaten.