Gesundheit

‚Clamp‘ regelt die Nachrichtenübertragung zwischen säugetier-Neuronen

Eine grundlegende Frage in Nervenzellen Biologie erinnert an einen Rennwagen an den Start: Der Motor ist drehfreudig, aber die Bremse ist auf. Das system ist bereit zu gehen, aber unter Kontrolle.

Und wenn das Licht grün blinkt, das Auto sprengt Weg von der Linie.

Ein ähnlicher Prozess läuft an Kontaktstellen zwischen zwei Nervenzellen, wenn eine andere Art von Bremse ist wieder gelöst. An diesem Punkt, der Maschinen Steuerung der Freisetzung des Nerven-Signalisierung Chemikalien öffnen Sie eine „fusion pore, der es ermöglicht das entweichen von diesen Botenstoffen. Nur dann ist ein signal, — enthalten in kleinen Paketen, sogenannten Vesikeln — veröffentlicht zu anderen Neuronen.

Heute in der Zeitschrift Nature Communications, Edwin Chapman, professor für Neurologie an der Universität von Wisconsin-Madison, hat beschrieben eine wichtige Komponente des Systems — die Bremse, oder „Klemme“, die verhindert, dass die fusion pore, die von der Vollendung seiner Bildung und öffnung.

„Wir müssen die Vesikel und die Veröffentlichung Ihres Inhalts, ja,“ sagt Chapman, ein Howard Hughes Medical Institute investigator. „Aber loslassen ist nicht immer angemessen. Verhindert die pore vollständig bilden und die öffnung ist genau so wichtig. Aber heute, die Physiologie der Klemm-oder Hemmung — die pore, wird heiß diskutiert. Wir glauben, dass wir eine schlüssige Antwort auf das, was passiert in säugetier-Neuronen, und es ist Verschieden von dem, was andere gefunden haben basierend auf Studien von Wirbellosen Neuronen.“

Die fusion pore Formen in den Synapsen, den Kontaktstellen zwischen benachbarten Neuronen. Die pore, bestehend aus „SNARE“ – Proteine, können keine Freigabe-signal, bis ein spritz von calcium-Ionen löst die öffnung. Das Kalzium-sensor-protein namens synaptotagmin, die Chapman hat nun gefunden, ist auch der Schlüssel zu der fusion clamp.

Übertragungen über Synapsen zugrunde liegen, jede Funktion des Nervensystems: Signalisierung Muskel-Bewegung, erinnert an eine Erinnerung aus der kindheit, das Gefühl, eine heiße Herdplatte oder denken durch ein Kalkül problem. Jede dieser baut auf eine komplexe Choreografie von Nerven-Signale gingen von einem neuron zum anderen durch Neurotransmitter enthalten in Vesikeln freigesetzt, durch fusion Poren.

Die Entdeckung, dass die pore formation erfordert SNARE-Proteine gewonnen, die 2013 den Nobelpreis. Aber Chapman und andere angesprochen haben, eine kritische Frage: Wenn die Stricke sind so aufeinander abgestimmt, zu machen Poren, warum sind die Poren in der Regel geschlossen?

„Es hat eine enorme Menge an Aufmerksamkeit auf die synapse, aber keine schlüssige Antwort“, sagt er. „Was hält die Schlingen bilden open fusion-Poren? Was ist mit der Bremse, die Klemme? Was schließt es aus, bis die richtige Zeit?“

In „Nature Communications“, Chapman, aktuelle post-doc-Forscher Nicholas Courtney und Kollegen berichteten über Ihre Studien von zwei Kandidaten-clamp-Moleküle: complexin und eine Art von synaptotagmin genannt syt-1.

„Es ist starke Beweise, die von Fruchtfliegen und Würmern, dass complexin ist die Klemme“, erklärt Chapman. „Aber unsere neue Studie Regeln heraus, die Rolle der Säugetiere.

„Es gab eine Menge Verwirrung, weil die unterschiedlichen Modell-Systemen gibt es unterschiedliche Ergebnisse“, Chapman fügt. „Aber wir haben eine lange, umfassende schau, in einem Modell-system-säugetier-Zellen in einer Schale. Die Frage war: Ist complexin oder syt-1 die Klemme? Oder arbeiten Sie zusammen?“

Bei Säugetieren, fand er, complexin nicht die fusion clamp, weil es eine positive Rolle spielt, tatsächlich zu helfen, öffnen die Poren. Neugierig, complexin unterstützt in dieser Funktion von syt-1.

Aber syt-1 von selbst in der Lage ist zum Klemmen der pore.

„Syt-1 damit ist die lange gesuchte Bremse, die verhindert, dass fehlerhafte Signale über eine synapse“, erklärt Chapman.

Rennen-Auto-Analogie ist apt, Chapman sagt, da Haar-trigger-Geschwindigkeit ist notwendig, in das Nervensystem.

„Die Nervenenden haben die engsten Verordnung — bei einer Genauigkeit von Millisekunden — in unserer Physiologie“, sagt er. „Wenn die Niere Urin, braucht es keine solche Genauigkeit. Aber Neuronen und neuroendokrinen Zellen [wie jene, die produzieren Adrenalin] sind spezialisiert für die Geschwindigkeit. Sie müssen Sie haben, grundiert, warten auf den Auslöser. Die synapse ist gehalten in einem Staat verhaftet, und boom! Es bekommt das signal, und das signal geht. Die Geschwindigkeit der Synapsen bestimmt, wie schnell unser Gehirn arbeitet. Dies ist wichtig, stuff.“

Im Jahr 2018, Chapman ‚ s Labor zeigten, dass die fusion Poren sind nicht einfach nur Rohre, sondern stark getunte Ventile mit eine vollständige Palette von öffnungen und aus intermittierend zu öffnen, je nachdem die vorliegenden Proteine. Im Jahr 2019, Sie zeigten, wie eine andere synaptotagmin, syt-17, intensiviert das Wachstum von Axonen — der schlanke Nervenfasern, die übertragung von Signalen an Synapsen, und dann an Dendriten auf einem benachbarten neuron.

Neuronen benötigen fusion Klammern, so viel wie Autos müssen Bremsen, Chapman betont. „Wenn die rate der fusion-die übertragung der Signale-ist die dis-reguliert, das Nervensystem nicht richtig arbeiten“, sagt er.

Fusion Poren sind nicht nur Tore zwischen den Neuronen. Sie verbinden Membranen zwischen biologischen Einheiten innerhalb und außerhalb der Zellen.

„Die Notwendigkeit, um die Membranen verschmelzen und trennen zugrunde liegt, alle Zell-Biologie für Organismen mit einem Zellkern“, erklärt Chapman. „Wenn Sie schneiden eine Zelle, wird es von unzähligen Fächern, die jeweils durch eine Membran getrennt. Für Zellen zu arbeiten, braucht es einen ständigen Prozess der Kernspaltung und fusion mit fusion Poren.“

In einer neurologischen Krankheit, „die Freisetzung von Neurotransmittern kann ein wichtiger Faktor sein,“ Chapman fügt. „Wenn es zu wenig ist, könnten wir in der Lage sein zu entwerfen ein Medikament Einfluss auf die Maschinen. Oder das Gegenteil tun, wenn es zu viel release. Das ist der ultimative Sinn dieser Grundlagenforschung — Wege zu finden, um das Leben besser für Leute in not.“

Diese Forschung wurde unterstützt durch die National Institutes of Health grants MH061876 und NS097362.