Gesundheit

Forscher entdecken, wie tumor-killing Immunzellen angreifen Lymphome in lebenden Mäusen

In einer Studie, veröffentlicht 1. April im Journal of Experimental Medicine, Forscher aus dem Institut Pasteur und INSERM zeigen, dass die Chimäre antigen-rezeptor (CAR) T-Zellen induzieren können tumor-regression durch die direkte Ansprache und die Tötung von Krebszellen, um neue details, wie diese Immunzellen funktionieren und wie Ihre Effektivität verbessert werden könnten, in der Behandlung von non-Hodgkin-Lymphom und anderen B-Zell-Krebserkrankungen.

CAR-T-Zellen sind gentechnisch veränderte Immunzellen, können benutzerdefinierte-gemacht, um anzugreifen tumor eines Patienten Zellen. Zum Beispiel AUTO-T-Zellen, die das target ein protein namens CD19, das man auf viele Lymphom-und Leukämie-Zellen, sind eine FDA-zugelassene Behandlung für verschiedene B-Zell-Malignitäten, einschließlich non-Hodgkin-Lymphom und akuter lymphoblastischer Leukämie.

Jedoch, einige Patienten nicht auf anti-CD19-CAR-T-Zellen, während andere, nach einer ersten Verbesserung, einen Rückfall erleiden und entwickeln Therapie-resistente Tumoren, die nicht mehr äußern CD19. Philippe Bousso und Kollegen am Institut Pasteur glauben, dass der Schlüssel zur Verbesserung der Behandlung ist es, zu lernen mehr über, wie CAR-T-Zellen arbeiten. Zum Beispiel, es blieb unklar, ob CAR-T-Zellen töten die Krebszellen selbst oder ob Sie veranlassen andere Zellen des Immunsystems Angriff auf den tumor.

Für die Studie, die Forscher verfolgten die Aktivitäten von anti-CD19-CAR-T-Zellen und Injektion in Mäusen mit B-Zell-Lymphom. Mit Hilfe eines Mikroskopie-Technik, bekannt als intravitalen zwei-Photonen-imaging, Bousso und Kollegen waren in der Lage, um zu sehen, individuelle CAR-T-Zellen töten Lymphom-Zellen in den Tieren Knochenmark. Einige CAR-T-Zellen zu sein schien, mehr aktiv als andere, aber in den meisten Fällen Lymphom-Zellen starben innerhalb von Minuten kommen in direkten Kontakt mit CAR-T-Zellen. Dieser schlug vor, dass AUTO T-Zellen vor allem töten Sie Ihre Ziele direkt.

„Computer-Simulationen basierend auf unseren experimentellen Daten unterstützt die Idee, dass die CAR-T-Zellen verlassen sich auf Ihre zytotoxischen Aktivität eher als auf die Rekrutierung und Aktivierung von anderen Zellen zu beseitigen, die den Großteil der B-Zell-Lymphom im Knochenmark,“ sagt Bousso.

Die Simulationen auch darauf hin, dass relativ kleine Unterschiede in der infiltration von CAR-T-Zellen in das Knochenmark kann im wesentlichen Auswirkungen auf die Behandlung des Ergebnisses. Ein Grund, warum die CAR-T-Zellen möglicherweise nicht infiltrieren das Knochenmark, wenn es auf Lymphom-Zellen, oder gesunde B-Zellen, auch express-CD19-Antigen, im Blut zirkulierenden. Bousso und Kollegen fanden, dass CAR-T-Zellen aggregieren kann mit diesen zirkulierenden Zellen und werden gefangen in die Lunge und verhindert, dass diese das erreichen der Knochenmark. Die Reduzierung dieser auf-zum Beispiel, indem Sie vorübergehend eine Verringerung der Anzahl von zirkulierenden B-Zellen-verbessert die Fähigkeit der CAR-T-Zellen infiltrieren das Knochenmark und Tumorzellen töten, verlängert das überleben von Mäusen mit B-Zell-Lymphom.

„Säuberung beide zirkulierenden tumor-und normalen B-Zellen vor der CAR-T-Zell-transfer kann bieten daher einen klinischen nutzen durch die Verbesserung der CAR-T-Zell-engraftment und Beharrlichkeit,“ sagt Bousso.

Dennoch fanden die Forscher, dass der tumor Rückfall und der Entstehung von Tumoren fehlt CD19 auftreten im Knochenmark, sondern in andere Organe betroffen von B-Zell-Lymphom, wie die Lymphknoten. Dies scheint zu sein, weil CAR-T-Zellen sind nicht so aktiv in diese anderen Organe, wodurch die Anreize für die tumor-Zellen zu verlieren, die CD19-protein.

„In Summe sind unsere Ergebnisse zeigen die große Vielfalt im AUTO der T-Zell-Verhaltensweisen, die in unterschiedlichen anatomischen sites beeinflussen engraftment, anti-tumor-Aktivität, und tumor Rückfall,“ sagt Bousso. „Das Verständnis dieser Unterschiede ist ein wichtiger Schritt in Richtung Entwicklung von Strategien zur Optimierung der CAR-T-Zell-basierte Therapien.“