Gesundheit

Neue Studie Ziele Achillesferse von Bauchspeicheldrüsenkrebs, mit viel versprechenden Ergebnissen: die Forscher entdecken eine potentielle therapeutische Ziel für tödlichen Krebs

Mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs ist oft symptomlos, führt zu späte Diagnose nur nach Metastasen haben sich im ganzen Körper ausbreiten. Darüber hinaus werden Tumorzellen eingehüllt in einem „Schutzschild“, eine mikroumgebung, die eine Resistenz gegen viele Krebs-Behandlung Medikamente. Nun, Salk Institute-Forscher, zusammen mit einem internationalen team von Mitarbeitern, haben aufgedeckt, die Rolle der ein Signal-protein, das möglicherweise die Achillesferse von Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Natur am April 17, 2019, zeigen, dass pankreatische sternzellen — residente Zellen in der Regel ruhend in normalem Gewebe — werden aktiviert und sezernieren Proteine, bilden eine Schale um den tumor in einem Versuch, die Mauer Weg und enthalten es. Die aktivierten sternzellen auch sezernieren eine Signalisierung protein namens LIF, die vermittelt stimulierende Signale, um die Tumorzellen zu fahren Pankreas-Krebs Entwicklung und progression. Die Ergebnisse deuten auch darauf hin LIF kann ein nützlicher biomarker zur diagnose von Bauchspeicheldrüsenkrebs mehr schnell und effizient.

„Gibt es nicht sehr viele Fortschritte in Pankreas-Krebs-Therapie, weil es ist eine schwierige Krebs zu diagnostizieren und zu behandeln,“ sagt Salk American Cancer Society Professor Tony Hunter. „Das Verständnis dieses Netzwerk Kommunikation zwischen den Krebszellen und sternzellen kann es uns ermöglichen, wirksamere Therapien, zusammen mit tools für eine frühere Diagnose.“

Die National Institutes of Health (NIH) – Projekt, das Pankreas-Krebs ist die zweite führende Ursache von Krebs-Todesfälle in den Vereinigten Staaten bis 2030. Im letzten Jahr, die NIH berichtet, etwa über 55.000 neue Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs mit über 44.000 Todesfälle durch die Krankheit.

„Die meisten soliden Tumoren sind nicht verursacht durch Veränderung in einer einzigen Zelle. Stattdessen werden die Tumorzellen Leben und arbeiten kooperativ mit den umgebenden normalen Zellen im Gewebe. Sie können auch ’schlecht‘ zusammen, wie eine unheilige Allianz, die zu Krebs führen kann“, sagt Yu Shi, Postdoc am Salk-und erste Autor des Papiers. „Wenn wir verstehen können, wie die verschiedenen Arten von Zellen interagieren mit jeder anderen innerhalb der tumor-mikroumgebung, dann sind wir in der Lage ein gutes Ziel, um schließlich die Heilung der Erkrankung.“

Um zu verstehen, die Methode der Kommunikation zwischen den pankreatischen sternzellen und die Krebszellen, die die Forscher zuerst entwickelten Zellkulturen zur Analyse der Proteine wurden exportiert aus die sternzellen. Sie vermuteten, dass sternzellen wurden die Kommunikation mit tumor-Zellen mittels spezifischer signalproteine, aber bis jetzt, wussten Sie nicht, welche.

„Wir wollten sehen, welche Art der Signalisierung aktiviert wurde, in den tumor-Zellen im Pankreas-Krebs,“ sagt Shi. „LIF ist ein wichtiger Faktor, der normalerweise hilft Stammzellen halten, deren Entwicklungspotenzial während der embryonalen Periode, aber in der Regel verschwindet im Erwachsenenalter. Wir haben festgestellt, dass aktivierte sternzellen sind sezernieren LIF, wirkt sich auf benachbarten Krebszellen.“

Nach Ortung LIF als die kritische communicator, wollten die Forscher besser verstehen, die Funktion des LIF bei Bauchspeicheldrüsenkrebs progression zu bewerten, das protein als potentielles therapeutisches Ziel. Durch die Beobachtung der Auswirkungen auf das Tumorwachstum zu blockieren oder zu zerstören LIF (beide Rendern das protein nicht funktionsfähig) in einem Mausmodell von Bauchspeicheldrüsenkrebs, konnten die Forscher untersuchen, wie LIF beeinflusst die Tumorprogression und das ansprechen auf die Behandlung. Beide Techniken unabhängig voneinander zeigten, dass ohne funktionelle LIF signaling, tumor progression verlangsamt und die Reaktion auf Chemotherapeutika in der Behandlung von Krebserkrankungen (wie z.B. Gemcitabin) wurden verbessert.

„Frühere Studien haben gezeigt, dass, wenn Sie töten die pankreatischen sternzellen, dann sind die Tumoren noch schlimmer“, sagt Jäger, Inhaber Renato Dulbecco ‚ Stuhl bei Salk. „Dies bedeutet, dass Sie nicht wollen, zu zerstören, den pankreatischen sternzellen, sezernieren Signalisierung Faktoren, sondern wollen, Sie zu stoppen, liefern die stimulierende Signale für die Tumorzellen.“

Zusätzlich zur Prüfung der Folgen des LIF-blockade bei Mäusen, die Forscher untersuchten auch die Ebenen von LIF im Tumorgewebe und Blut von menschlichen Pankreas-Krebs-Patienten. Sie fanden hohe Konzentrationen von LIF sowohl die Patienten‘ Tumoren und Blut. Sie fanden außerdem eine signifikante Korrelation zwischen LIF Ebenen, tumor progression und Patienten response auf die Chemotherapie. Diese ersten Ergebnisse deuten darauf hin, dass LIF hält Versprechen als biomarker für Bauchspeicheldrüsenkrebs Bühne und die Behandlung reagieren.

„Wir waren aufgeregt, um zu finden, dass eine erhöhte LIF-Werte waren signifikant korreliert mit tumor-Zell-status und das ansprechen auf die Chemotherapie,“ Shi hinzu. „Diese Ergebnisse sind im Einklang sowohl in der Maus-Modell und menschlichen Pankreas-Krebs.“

Derzeit ist die einzige FDA-zugelassene biomarker für Bauchspeicheldrüsenkrebs ist ein Kohlenhydrat genannt, CA19-9. Diese Studie ergab, dass LIF eine genaue und unabhängige Messung von Pankreas-Krebs, und wurde ein besserer Indikator für therapeutische Reaktion als CA19-9.

„Eine Möglichkeit wäre eine Kombination der beiden Biomarker, um sich ein besseres Bild von der Krankheit status und Antwort“, sagt Jäger. „Wir denken, dass auch die anti-LIF-Antikörper-Therapie könnte sinnvoll sein, in Kombination mit anderen Therapeutika, zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Dies ist sehr übersetzbar Forschung, und es ist schön, an einem Projekt arbeiten, hat die Möglichkeit, einen direkten Einfluss auf einen tödlichen menschlichen Krebs.“

Basiert zum Teil auf die Jäger-Gruppe die Entdeckung eine Rolle für LIF-und Pankreas-Krebs, einer klinischen phase-1-Studie wurde initiiert vom nördlichen Biologics, einer Kanadischen Firma, um zu testen, die Wirkung der Behandlung mit einem monoklonalen (synthetischen) Antikörper, bindet und blockiert LIF-Signalisierung im fortgeschrittenen Pankreas-und anderen Arten von Krebs. Die Ergebnisse dieser Studie abgewartet werden mit großem Interesse, so Jäger.

Andere Autoren in der Studie beteiligt waren Weina Gao, Peiwu Huang, Xiao-Yuan und Ruijun Tian Southern University of Science and Technology; Nikki K. Lytle, Andrew M. LÖWY und Tannishtha Reya von der University of California San Diego School of Medicine; Miriam Scadeng von der Universität von Kalifornien in San Diego; Amanda M. Dann und Timothy R. Donahue von der David Geffen School of Medicine an der Universität von Kalifornien-Los Angeles; Maya Ridinger, Kathleen E. DelGiorno, Corina E. Antal, Gaoyang Liang, Annette R. Atkins, Galina Erikson, Huaiyu Sonne, Jill Meisenhelder, Elena Terenziani, Gyunghwi Woo, Linjing Fang, Thom P. Santisakultarm, Uri Manor, Mathias Leblanc, Michael Downes, Ronald M. Evans und Geoffrey M. Wahl der Salk; Ruilian Xu aus Shenzhen People ‚ s Hospital; Carlos R. Becerra von der Texas Oncology-Baylor University Medical Center; Erkut Borazanci und Daniel D. Von Hoff des Translational Genomics Research Institute und HonorHealth; Paul M. Grandgenett und Michael A. Hollingsworth des Eppley Institut für Forschung in Cancer and Allied Diseases an der University of Nebraska Medical Center; Sarah E. Umetsu und Eric A., Collisson von der University of California, San Francisco; und Tony Pawson des Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital, Abteilung für Molekulare Genetik an der Universität von Toronto.

Die Arbeit wurde finanziert durch Zuschüsse aus dem Ministerium für Wissenschaft und Technologie der Volksrepublik China (2016YFA0501403), die National Natural Science Foundation of China (21575057), NIH-grants (CA014195, CA082683, CA080100, CA178015, CA227807, CA222862, CA197699, CA186043, CA155620, P50CA127297, U01CA210240, P30CA36727, und 5R50CA211462), der Lustgarten Foundation Award (388246 und 552873), das Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust-Stipendium (2012-PG-MED002), der William Isacoff Forschungsgemeinschaft für Magen-Darm-Krebs zu gewähren, Stand Bis zu Krebs Dream-Team der Forschung Gewährt (SU2C-AACR – DT-05-09, und SU2C-AACR-DT-20-16), die NRSA F31 fellowship award (CA206416) und T32 GM007752, die Flinn-Stiftung, der Howard Hughes Medical Institute, die Ipsen/Biomeasure und Freeberg-Stiftung, die William Isacoff Forschungsgemeinschaft für Magen-Darm-Krebs, die Jeanne Shelby Fonds für Krebsforschung der Communities Foundation of Texas und dem Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust.