Gesundheit

Ursache für die seltene, tödliche Erkrankung bei Jungen Kindern festzustellen: Proof-of-concept-drug-Therapie profitieren Maus-Modell der Krabbe-Krankheit

Wissenschaftler an der Washington University School of Medicine in St. Louis scheinen behoben zu haben ein Jahrzehnte langes Geheimnis über die genauen biochemischen Weg, um eine tödliche genetische Störung bei Kindern, die Ergebnisse in der Anfälle, der Entwicklungs-regression und Tod, in der Regel rund 3 Jahren. Studium ein Maus-Modell mit der gleichen menschlichen Krankheit-genannt Krabbe-Krankheit — die Forscher auch festgestellt, eine mögliche therapeutische Strategie.

Die Forschung, veröffentlicht Sept. 16 in den Proceedings of the National Academy of Sciences.

Patienten mit infantiler globoidzell-Leukodystrophie, auch bekannt als Krabbe-Krankheit, verlieren allmählich die schützende Hülle, die isoliert Axone, die Verdrahtung des Nervensystems. Der seltene Zustand — betreffen etwa 1 in 100.000 Geburten — ist in der Regel diagnostiziert, bevor Sie im Alter von 1 und schreitet rasch voran.

Die Wissenschaftler lange vermutet haben, dass die Nerven Isolierung wird zerstört bei dieser Erkrankung aufgrund einer Anhäufung einer giftigen Substanz namens psychosine. Patienten mit der Erbkrankheit fehlt ein wichtiges protein, involviert in den Abbau psychosine. Aber die Quelle psychosine in der Krabbe-Krankheit wurde schwer, der macht das problem unmöglich zu korrigieren.

„Krabbe-Krankheit in der kindheit ist Sie immer tödlich“, sagt senior-Autor Mark S. Sands, PhD, professor der Medizin. „Es ist eine schwere neurodegenerative Erkrankung erstmals beschrieben vor mehr als einem Jahrhundert, aber wir haben immer noch keine wirksamen Therapien. Für fast 50 Jahre, die wir angenommen haben, dass die psychosine Hypothese war richtig -, dass eine toxische Aufbau von psychosine ist die Ursache aller Probleme. Aber wir sind nie in der Lage gewesen, um es zu beweisen.“

Überraschend, Sands und sein team, geführt von Diplom-student Yedda Li, erwies sich der psychosine Hypothese korrekt ist, indem Sie, im wesentlichen, was die Mäuse eine andere tödliche genetische Erkrankung.

Die Wissenschaftler zeigten, dass Mäuse mit Mutationen resultieren in der Krabbe-Krankheit und die Farber-Krankheit, eine tödliche Bedingung, die Ergebnisse aus dem Verlust eines anderen proteins, haben keine Anzeichen von Krabbe-Krankheit. Das fehlende protein in der Farber-Krankheit ist genannt saure ceramidase, und wenn es Weg ist, psychosine nicht aufbauen, effektiv Härten Krabbe-Krankheit in Mäusen, die Sie sonst auch haben.

„Wir hatten nicht erwartet, diese Mäuse zu überleben durch die embryonale Entwicklung mit der genetischen Veränderungen, führen beide Farber-Krankheit und die Krabbe-Krankheit,“ Sands sagte. „Wir hielten es für wahrscheinlich, dass die Kombination dieser genetischen Probleme wäre tödlich für die Maus-embryo, oder zumindest dazu führen, dass einige Kombination der Probleme, die charakteristisch für beide Krankheiten. Nicht nur wurden die Mäuse am Leben, fanden wir, dass Sie nicht über Krabbe-Krankheit — trotz der kausalen Genetik — und wir testen es auf jede erdenkliche Weise. Es war schockierend.“

Ohne die toxischen Anreicherung von psychosine, Krabbe-Krankheit nicht entwickeln in diesen Mäusen, beweisen die über 50 Jahre alte Hypothese.

Nach der Identifizierung der sauren ceramidase als Auslöser der toxischen Anreicherung von psychosine, Sands und seine Kollegen Gaben Mäusen mit Krabbe-Krankheit ein Medikament bekannt, um eine saure ceramidase-inhibitor. Das Medikament, carmofur, ist eine gemeinsame Chemotherapie zur Behandlung von Krebs. Das Medikament bescheiden verlängert das Leben von Mäusen um ein Modell der Krabbe-Krankheit.

„Carmofur ist ziemlich giftig von sich selbst, so würde es nie sein verwendet als Behandlung für diese Krankheit, aber wir haben zeigen einen bescheidenen therapeutischen nutzen“ Sands sagte. „Die Forschung zeigt eine proof-of-concept, dass wir hemmen können saure ceramidase mit einem Medikament und es wird zu lindern einige der Symptome der Krabbe-Krankheit. Wir müssen ein Gleichgewicht, obwohl, weil die Hemmung es zu viel wird Ursache Farber-Krankheit“.

Sands sagte, er hofft, Forscher, spezialisiert in der Entwicklung von Medikamenten wird anfangen zu arbeiten in Richtung einer sicheren und wirksamen sauren ceramidase-inhibitor, der für diese Störung.

Diese Arbeit wurde unterstützt von BioMarin Pharmaceutical; die Taylor-Institut; die Erste Midwest Sportler Gegen Krebs im Kindesalter (MACC) Fonds Stiftungsprofessur; und die Nationalen Institute der Gesundheit (NIH), gewähren, zahlen NS100779, HL007088, HD087011, HD02528, P30DK020579 und P30DK056341.