Persönliche Gesundheit

Neue Droge-Ziele früh Anstifter der Alzheimer-Krankheit

Über hundert Jahre, nachdem Sie wurden zuerst identifiziert, zwei ominösen Wegweiser Alzheimer-Krankheit (AD) bleiben zentrale Themen der Forschung—beide gebildet durch klebrig Ansammlungen von protein im Gehirn. Amyloid-beta erstarrt in senilen plaques, die versammeln sich in der extrazellulären Bereiche von Nervengewebe, während das tau-protein erstellt verschlungenen Formen drängen die Körper der Nervenzellen.

Plaques und tangles, als klassische Kennzeichen der AD, wurden die Objekte der heftigen Debatte, nachhaltige Forschung und viele Milliarden Dollar in die Entwicklung von Arzneimitteln. Noch therapeutische Anstrengungen, um den Gegner auf diese Erkrankungen, die konsequent im Zusammenhang mit kognitiven Fähigkeiten bei Mensch und Tier-Modelle, habe mit entmutigend scheitern.

Travis Dunckley, ein Forscher an der ASU-Banner-Neurodegenerative Disease Research Center, und Christopher Hulme, D. Phil, Arzneimittel Apotheke an der Arizona Center for Drug Discovery an der UA College of Pharmacy, erkunden einen klein-Molekül Droge, bekannt als DYR219. Die vielversprechende Therapie, während noch in den experimentellen Phasen, schaffen können, in denen andere Behandlungen versagt haben, und könnte wirksam gegen eine Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen, neben der Alzheimer-Krankheit.

Anstatt direkt anzugreifen, das sichtbare Kennzeichen der AD, nämlich die plaques und tangles, verursacht durch die Erkrankung das unerbittliche Fortschreiten, das neue Medikament wirkt durch Hemmung der früh Weg glaubte, kritisch zu sein bei der Bildung sowohl der plaques und tangles.

Dunckley, sagt, dass die Ausrichtung der early-stage-Ereignisse, die zu plaque-und tangle-Bildung stellt einen wichtigen Fortschritt im Bereich. „Wenn Sie blockieren kann, dass der Prozess früh, können Sie verzögern die nachgelagerte aggregation und Bildung von Pathologien.“

Durch die Verhinderung oder Verzögerung der Entwicklung von AD-Pathologien, DYR219 oder ein ähnliches Medikament kann halt das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit in seinem Titel, bevor es schädigt das Gehirn irreparabel.

Der neue kleine Molekül wirkt durch Hemmung DYRK1, eine bestimmte neuroactive-Enzym bekannt als eine kinase. Forscher wie Dunckley und Hulme studiert haben DYRK1 und erkunden seine entscheidende Bedeutung nicht nur in der Alzheimer-Krankheit, sondern ein breites Spektrum von neurodegenerativen Krankheiten.

Die neue Studie erschien kürzlich in der Fachzeitschrift Molecular Neurobiology.

Zwei Gesichter des DYRK1

Obwohl die Aktivität von DYRK1 wird geglaubt, um ein wichtiger Faktor in der Bildung von plaques und tangles, ist es wichtig, das Gehirn während der frühen embryonalen Entwicklung, in denen es beteiligt ist, in eine Vielzahl von Prozessen, einschließlich der Signalwege, verbunden mit Zellwachstum und-proliferation sowie die Differenzierung der Zellen zu Reifen Neuronen und die Bildung von dendritischen Dornen essentiell für die übertragung von Nervenimpulsen.

Im Reifen Gehirn, jedoch, DYRK1 Aktivitäten können durchaus feindselig, Einleitung Krankheiten, die mit Alzheimer, Demenz mit Lewy-Körpern und Parkinson-Krankheit. Die Dysfunktion der DYRK1 ist auch ein zentrales Merkmal des Down-Syndrom. Patienten mit dieser Störung sind sehr anfällig für die Entwicklung von AD-früh im Leben, Häufig in Ihren 40er Jahren oder 50er Jahren.

Die kinase DYRK1 führt seine schädliche Rolle im Gehirn durch einen Prozess bekannt als Phosphorylierung. Wenn DYRK1 trifft auf ein protein namens APP (amyloid-precursor-protein), legt es ein cluster von Sauerstoff-und Phosphor-Atomen, bekannt als einer Phosphat-Gruppe. DYRK1 auch phosphoryliert tau.

Zu viel Phosphorylierung dieser wichtigen Proteine können verheerende Auswirkungen im Gehirn. Die hyperphosphorylation der APP ist vermutlich erhöhen die Bildung von amyloid-plaques, während tau hyperphosphorylation führt zu neurofibrillären tangles. Die Hemmung dieser Prozesse unterbrechen könnten die Abfolge der Ereignisse, die zu plaque-und tangle-Bildung und blockieren oder verzögern das auftreten von AD.

„Der Grund, warum ich bin begeistert von diesem, vor allem im Gesicht eine Menge von den jüngsten high-Profil klinischen Studie Ausfälle, ist, dass dies wirklich ein anderes Herangehen an die Behandlung der Krankheit,“ Dunckley, sagt, dass die bisherigen Bemühungen um eine Ziel-plaques und tangles direkt haben es versäumt, einen Vorteil für die kognitive Funktion. „Was wir versuchen zu tun, ist die Wiederherstellung der normalen Phosphorylierung von APP und tau, so dass Sie nicht bekommen, diese nachgeschalteten Pathologien.“

Arbeiten upstream

In früheren Forschung, Dunckley, Hulme und Kollegen zeigten, dass mit einem kleinen Molekül Drogen zu hemmen DYRK1 in-hybrid Mäuse gezüchtet zu entwickeln, AD-ähnliche Symptome reduziert die Belastung von amyloid-Plaques im Gehirn und verbessert die kognitive Leistungsfähigkeit.

Die neue Studie untersucht die frühen DYRK1 inhibition als eine mögliche präventive Maßnahme gegen die Alzheimer-Krankheit, mit beeindruckenden Ergebnissen. „Wir zeigten eine robuste und signifikante Verzögerung bei der Entstehung von amyloid-und der tau-Pathologie“, Dunckley sagt.

Forscher spekulieren, dass ein Grund für anti-plaque und anti-tangle-Therapien, die Versprechen gezeigt haben, bei Mäusen noch durchweg in den Menschen ist die Natur des Fortschreitens der Krankheit, in der zwei sehr unterschiedliche Gehirne. In-hybrid Mäuse, Plaketten und Verwicklungen entwickeln können schnell, bevor die AD hat zu signifikanten neurodegeneration und Zellverlust im Gehirn. Behandlung von plaques und tangles in diesem Fall können helfen, die verbliebenen gesunden Nervenzellen wieder in den normalen Funktion. In menschlichen AD, jedoch plaques und tangles sind in der Regel begleitet von fortgeschrittenen neuronalen Verwüstung. Es ist einfach zu spät im Verlauf der Krankheit ableiten, alle profitieren von der Ausrichtung auf die amyloid-und tau-Pathologien allein.

Verbindung mit Down-Syndrom

Hemmung der DYRK1 hat auch gezeigt, Versprechen in der Behandlung von Down-Syndrom. Die DYRK1 gen ist lokalisiert auf Chromosom 21, das Down-Syndrom kritischen region. Überexpression von DYRK1 erscheint eng verbunden mit der Lern-Mängel typisch für diese Krankheit, und seine Hemmung hat sich gezeigt, zur Verbesserung der kognitiven Leistung bei Mäusen.

Dunckley glaubt, dass ein DYRK1-Hemmer wie beschrieben in der neuen Studie konnte zunächst verwendet werden zur Behandlung von Pathologie und kognitive Beeinträchtigung in der Down-Syndrom-Patienten, vor seiner eventuellen Anwendung für Alzheimer.

Menschen mit Down-Syndrom tragen ein gen-defekt auf Chromosom 21, das ermöglicht die schnelle und definitive Diagnose. Die Tatsache, dass dieser pool von Patienten entwickeln wird-ANZEIGE mit hoher Wahrscheinlichkeit macht Sie zu idealen Probanden für klinische Studien mit DYRK1-hemmende Medikamente. Ein solcher Ansatz verspricht, vermeiden Sie die Fallstricke, die derzeit in die Testphase einzubeziehen präventive Behandlungen für die Alzheimer-Krankheit, die müssten verwaltet werden, die Jahre oder sogar Jahrzehnte vor dem auftreten der Symptome bei Patienten der unsicheren Prognose.

Targeting einer rätselhaften killer

Die Fähigkeit der DYRK1-Hemmer zu stoppen oder erheblich verzögern sowohl die großen als auch AD-assoziierten Pathologien, verursacht durch amyloid-beta und tau bietet neue Hoffnung für eine wirksame Behandlung von Alzheimer-Krankheit und möglicherweise der Schlüssel zur Bewältigung der andere verheerende leiden verbunden hyperphosphorylation von DYRK1.

Hulme drückt die Begeisterung über den rasanten Fortschritt in diesem Bereich. „Eine anspruchsvolle in-house design-Aufwand getrieben von mehreren UA-graduate-Studenten in den vergangenen sieben Jahren, zuletzt Christopher Foley, hat erfolgreich ausgegraben neueren Drogen, die sind unglaublich selektiv, viel stabiler und viel stärker“, sagt er. „Wenn solche Medikamente liefern, die auf Ihre frühe Versprechen, Sie können schließlich verwendet werden, als eine gemeinsame prophylaktische Mittel gegen neurodegenerative Krankheiten, die vielleicht wie aktuelle Medikamente für die Vorbeugung von Herz-Krankheit.“

Die dringende Notwendigkeit für eine wirksame AD-Therapie nicht mehr akut. Demenz betrifft aktuell fast 50 Millionen Menschen, fällt ein neues Opfer irgendwo in der Welt alle drei Sekunden. Die meisten Opfer der Alzheimer-Krankheit, der häufigsten form der Demenz, die etwa 75% der Fälle. Abgesehen von großen Fortschritten in der Behandlung, die Zahl der Fälle voraussichtlich sprunghaft ansteigen, um 131,5 Mio bis zur Mitte des Jahrhunderts.