Persönliche Gesundheit

Wissenschaftler finden, die vielversprechende Kombination von Medikamenten gegen die tödliche kindheit Hirntumoren

Forscher haben entwickelt einen neuen plan des Angriffs auf eine Gruppe von tödlichen kindheit Hirntumoren, die zusammen als diffuse Mittellinie Gliomen (DMG), einschließlich diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG), thalamic Gliom und Rückenmarks, glioma. Wissenschaftler an den Nationalen Instituten der Gesundheit, der Stanford University, Kalifornien, und Dana-Farber Cancer Institute, Boston, identifiziert ein Medikament-pair-Mädchen, dass zusammen gearbeitet, um beide zu töten Krebszellen und gegen die Auswirkungen der genetischen mutation, die Ursachen der Krankheiten.

Die Forscher zeigten, dass die Kombination der zwei Drogen—panobinostat und marizomib—war wirksamer als jede Droge, die von sich selbst zu töten, DMG Patienten Zellen, die im Labor gezüchtet und im Tiermodell. Ihre Studien konnte auch eine zuvor unbekannte Schwachstelle in der Krebs-Zellen, die Wissenschaftler können in der Lage sein zu nutzen, um die Entwicklung neuer Strategien gegen den Krebs und Verwandte Krankheiten. Die Ergebnisse wurden veröffentlicht November 20, die in Science Translational Medicine.

Matrix-screening-Einsichten, erhöht die Optionen

DMGs aggressiven, schwer zu behandelnden Tumoren, stellen die führende Ursache von Gehirn-Krebs-bedingte Todesfälle unter US-Kinder. DMGs in der Regel beeinflussen, ein paar hundert Kinder pro Jahr im Alter zwischen 4 bis 12; die meisten Kinder sterben innerhalb eines Jahres nach der Diagnose. Die meisten Fälle von DMG sind verursacht durch eine spezifische Mutationen in Histon-Genen. Histone sind proteinkomplexe im Zellkern. Die DNA wickelt sich um histone bilden das chromatin, welche Pakete DNA in den Zellkern. Wie DNA-Winde und wickelt sich um histone beeinflusst wird durch Enzyme, einschließlich Histon-deacetylasen. Diese Enzyme hinzufügen oder entfernen der chemischen tags, die indirekt steuert, ob Gene ein-oder ausgeschaltet.

In einer früheren Studie der Stanford neuro-Onkologen Michelle Monje. M. D., Ph. D., und Ihre Kollegen zeigten, dass panobinostat, die Blöcke der Schlüssel Histon-deacetylase Enzyme, konnte wieder die DIPG-Histon-Funktion zu einem normalen Zustand. Während panobinostat ist bereits in der frühen klinischen Erprobung in DIPG-Patienten, seiner Nützlichkeit beschränkt werden kann, weil die Krebs-Zellen können lernen, zu entziehen, seine Auswirkungen. So Monje team identifizieren wollte andere mögliche Drogen—und Kombinationen davon—, die Einfluss auf Krebs.

„Sehr wenige Krebsarten können behandelt werden, indem ein einzelnes Medikament“, sagt Monje, ein senior-Autor der Studie, der behandelt Kinder mit DIPG und sonstige diffuse Mittellinie Gliomen. „Wir haben bekannt für eine lange Zeit, die wir bräuchten mehr als eine Behandlungsoption für DIPG. Die Herausforderung ist es, Prioritäten die richtigen sind, wenn es gibt Tausende von möglichen Optionen. Wir sind zuversichtlich, dass diese Kombination helfen Sie diesen Kindern.“

Monje und dem National Cancer Institute ‚ s Katherine Warren, M. D., jetzt bei Dana-Farber Cancer Institute und der Boston-Kinderklinik, hat zusammen mit Craig Thomas, Ph. D., und seine Kollegen an der NIH National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS). Thomas und sein team verwendet NCATS “ Drogen-screening-know-how und screening-matrix-Technologie zu untersuchen, Drogen-und Medikamenten-Kombinationen, um zu sehen, welche giftig für DIPG-Patienten-Zellen.

NCATS‘ Robotik-aktivierten, hoch-Durchsatz-screening-Technologien können die Wissenschaftler schnell testen Tausende verschiedener Medikamente und Medikamenten-Kombinationen in einer Vielzahl von Möglichkeiten. Können die Wissenschaftler untersuchen, die vielversprechende single-Medikamente und Kombinationen, bestimmen die wirksamen Dosen der einzelnen Drogen und erfahren Sie mehr über die möglichen Mechanismen, durch die diese Medikamente wirken.

Die NCATS Forscher untersuchten zunächst die Wirkung der einzigen zugelassenen Medikamente und investigative verbindungen auf DIPG zellmodellen im Labor gezüchtet von Patienten-Zellen. Sie konzentriert sich auf Agenten, die konnte beide töten DIPG Zellen und durchqueren das Gehirn schützende Blut-Hirn-Schranke, eine Notwendigkeit für ein Medikament, das wirksam gegen die DIPG-Patienten im. Das team dann getestet, die die effektivste einzelne Agenten in verschiedenen Kombinationen.

„Solche großen, komplexen drug-Bildschirme nehmen, eine gewaltige gemeinsame Anstrengung“, sagte Thomas, auch ein senior-Autor der Studie. „NCATS wurde entwickelt, um zusammen zu bringen, Biologen, Chemiker, Ingenieure und Wissenschaftler Daten in einer Weise, die ermöglicht, dass diese technisch anspruchsvolle Studien.“

Zwar gab es mehrere, vielversprechende Ergebnisse aus diesen Bildschirmen, das team konzentriert sich auf die Kombination von Histon-deacetylase-Inhibitoren (wie panobinostat) mit Medikamenten, den sogenannten Proteasom-Inhibitoren (wie marizomib). Proteasom-Inhibitoren blockieren die Zellen der “ normalen protein-recycling-Prozesse. Die panobinostat-marizomib Kombination war höchst giftig für DIPG Zellen in verschiedenen Modellen, einschließlich DIPG tumor-Zell-Kulturen, die vertreten die wichtigsten genetischen Subtypen der Erkrankung und Mäuse, die mit Zellen transplantiert, die von Patienten Tumoren. Die Kombination reduziert die Tumorgröße in Mäusen und erhöht Ihre überlebenschancen. Eine ähnliche Antwort fand sich im Rückenmark und thalamic DMG entwickelten Modelle von Zellen, gewachsen in der Kultur von Patienten-Zellen.

Mechanismen, die im Spiel

Die screening-Studien, die wichtige Hinweise auf die Möglichkeiten, die Drogen waren zu arbeiten. Aufbauend auf diesen Daten, die die Zusammenarbeit team in der Folge eine Reihe von Experimenten, die zeigten, dass die DIPG-Zellen reagierten auf diese Medikamente durch drehen aus einem biochemischen Prozess in den Mitochondrien der Zellen, die teilweise verantwortlich für die Erstellung von ATP, das die Energie liefert, um Zellen. Die Wirkstoffkombination im wesentlichen heruntergefahren Tumorzellen die ATP-Produktion.

„Die panobinostat-marizomib Kombination von Medikamenten ausgesetzt, die eine unbekannte Stoffwechsel-Sicherheitsanfälligkeit in DIPG-Zellen,“ sagte ersten Autor Grant Lin, Ph. D., Stanford University School of Medicine. „Wir hatten nicht erwartet, um diese zu finden, und es stellt eine spannende neue Möglichkeit zu erkunden, in die Entwicklung zukünftiger Behandlungsstrategien für diffuse Mittellinie Gliomen.“

Pläne sind im Gange für klinische Studien die Kombination von Medikamenten und der marizomib allein.

„Viele Medikamente, die wir testen, haben mehrere Auswirkungen auf die DIPG-Zellen,“ sagte Warren, senior-Autor der Studie. „Panobinostat, zum Beispiel, hemmt ein bestimmtes Enzym, aber es hat andere Mechanismen arbeiten, die in tumor-Zellen, die dazu beitragen kann, um seine Wirksamkeit. Wir versuchen immer noch zu verstehen, die verschiedenen Achilles Fersen in diesen Krebszellen. Diese Arbeit ist ein wichtiger Schritt in die übersetzung unserer präklinischen Daten in die Patienten.“

Monje betonte die panobinostat-marizomib Kombination kann ein wichtiger Bestandteil einer multitherapy-Strategie, einschließlich Ansätze, die den nutzen, das Immunsystem und diejenigen, die stören Faktoren, die in der tumor-mikroumgebung, dass die Gliom-Zellen abhängen, um zu wachsen. Wie Warren, Monje betonte die Notwendigkeit, besser zu verstehen, wie Drogen, Ziel und Auswirkungen auf die DIPG-Zellen Schwachstellen.

„Unsere Arbeit mit NCATS zeigte die Notwendigkeit, mehr zu sammeln präklinische Daten in einer systematischen, high-throughput Art und Weise zu verstehen und zu priorisieren, Strategien und Agenten zu verbinden,“ Monje sagte. „Sonst testen wir die Dinge ein oder zwei Medikamente gleichzeitig und der Gestaltung klinischer Studien, ohne die präklinischen Daten, basierend auf vermuteten Wirkmechanismen. Wir wollen bewegen Vergangenheit dieses Rätselraten und bieten präklinischen Beweise, um klinische Entscheidungen führen und Forschungs-Richtungen.“