Die überwiegende Mehrheit der Pharmazie eingesetzt, bei der Behandlung von menschlichen Erkrankungen sind organischer Natur, was bedeutet, dass die aktive Komponente wird auf ein Molekül (oder eine Kombination mehrerer Moleküle), die aus Kohlenstoff und Wasserstoff Atome. Dieses Merkmal teilen Sie mit allen lebenden Materie, wie Proteine, Zucker, Fette und DNA sind auch auf der Grundlage solcher Kohlenwasserstoff-Skeletten, die sich nur durch Anordnung und Ihre substitution mit einer relativ kleinen Menge von anderen möglichen Elementen (vor allem Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Phosphor). „Unsere Körper sind nichts anderes als eine große Versammlung von Milliarden von Kohlenstoff-oder in anderen Worten, organische Moleküle,“ sagt Nuno Maulide, der vor kurzem benannte Wissenschaftlerin des Jahres 2018 in österreich und Professor an der Universität Wien. Aufgrund dieser ähnlichkeit, Bio-Pharmazeutika sind ideal geeignet, um die Interaktion mit dem menschlichen Körper, zum Beispiel durch Bindung an Rezeptoren, wodurch die Auslösung oder Hemmung einer gewünschten oder unerwünschten-Funktion.
Finden Sie den Schlüssel, der am besten passt in das Schloss
Das design der Pharma-Molekül für eine spezifische Interaktion mit einer empfänglichen Struktur ist oft konzeptualisiert durch die Analogie von Schloss und Schlüssel. „Der rezeptor (z.B. ein Enzym), hat eine einzigartige Struktur (Sperre) und erfordert daher eine einzigartige Struktur, die (- Taste), um die Interaktion mit. Aufgrund der Notwendigkeit für eine exakte Passform, die die strukturelle Integrität der pharmazeutischen Verbindung ist der Schlüssel (Wortspiel beabsichtigt!) versichern seine positive Wirkung“, erklärt Harald Sitte, Professor an der Medizinischen Universität Wien und co-Autor der Studie.
Sie versuchen zu entkommen, das clean-up
Allerdings nur, da die Nährstoffe durch den Körper verstoffwechselt, Arzneimittel, die den Körper (aus der gleichen wesentlichen Bestandteile, Kohlenstoff, Wasserstoff, …) sind auch beeinträchtigt durch die gleichen Enzyme abgebaut und zu beseitigen, unsere Lebensmittel Bestandteile. „Diese Art von clean-up-Maschinen ist wichtig für unseren Körper, um sich zu schützen; Moleküle, die auf unerwünschte und negative Effekte müssen rasch beseitigt. Leider werden solche Maschinen Häufig wahllose und Pharma wird auch verstoffwechselt, sobald Sie in Kontakt mit dem Körper“, erklärt Christopher Teskey, PostDoc in der Maulide Gruppe und gemeinsame erste Autor der Studie. Dies kann verändern die Struktur der Pharma-und daher auch entfernen Sie Ihre positiven Eigenschaften. „Große Teile dieser Verschlechterung auftreten, genau an der Kreuzung von Kohlenstoff und Wasserstoff-Atomen (C-H-Bindungen), kann gebrochen werden oder geändert zu bilden neue verbindungen, die können einfach gelöscht aus dem Körper durch Ausscheidung. C-H Bindungen sind von Natur aus eher schwachen Bindungen, was bedeutet, dass die oxidation stattfinden kann, ganz einfach“, erklärt Pauline Adler, ehemaliger PostDoc in der Maulide Gruppe und der Studie andere gemeinsame erste Autor. „Es ist schließlich ein Rennen, um zu entkommen Aufräumen! Je länger eine vorteilhafte pharmazeutische entweichen kann dieses Katz-und-Maus-Jagd mit der Stoffwechsel-Enzyme, die mehr seine positive Wirkung, die gefühlt in den Körper“, scherzt Maulide.
Eine clevere Lösung: Austausch H mit F kann ein 2-in-1
Es ist daher offensichtlich, dass, wenn die strukturellen Schwachstellen von Medikamenten-Moleküle werden könnte, beseitigt oder abgemildert werden können, Ihre metabolische Stabilität konnte deutlich gesteigert werden. Chemiker haben gefunden, vor einigen Jahren, dass die strategische Ersatz von besonders schwachen C-H-Bindungen mit sehr viel stärkere C-F-Bindungen kann eine sehr lohnende Ansatz in diese Richtung. Während Wasserstoff und Fluor deutlich anders in mancher Hinsicht, deren Größen vergleichbar sind, und der Ersatz von H mit F kann daher oft angenommen, dass nur eine minimale Wirkung auf die Struktur des Schlüssels (Pharma). „Mehr noch, denn diese unterschieden sich durch die elektronischen Eigenschaften, die strategisch platziert, Fluor-atom kann potenziell etablieren, die zusätzliche Wechselwirkungen mit Ziel (lock), wodurch der gewünschte Aktivität“, erklärt Maulide. „Außerdem, die Einführung von Fluor in eine Droge, Molekül kann seine Eigenschaften ändern, so dass es sein kann, mehr leicht aufgesogen durch den Körper (erhöhte bioavailablility), wieder einmal die Erhöhung der Menge der Droge zu finden und die Interaktion mit seinem rezeptor. Kann es wirklich sein, ein 2-in-1-situation!,“ postuliert Daniel Kaiser, ehemaliger PhD-student von der Maulide group und co-Autor der Studie.
Die Herausforderung anstelle von H mit F: könntest du nur verwenden Sie Zahnpasta
Während die Einführung von Fluor kann eine Vielzahl von positiven Wirkungen auf ein Arzneimittel, dessen Platzierung auf organischen Molekülen ist oft weit Weg von trivial. Die häufigsten Methoden der fluorierung umfassen hochreaktive, aggressive und manchmal toxischen Reagenzien. Diese Reagenzien basieren auf positiv geladene Fluor-Atome (F ), die sind weitaus teurer und schwieriger zu handhaben als Ihre gemeinsame und Billig ist negativ geladen (F-) Fluorid-Kollegen (die Fluorid-anion selbst ist allgemein bekannt, beispielsweise als Bestandteil von Zahnpasta).
Eine einfache Lösung, und die erste demonstration
Die Forschungsgruppe von Prof. Nuno Maulide (Institut für Organische Chemie der Universität Wien) hat nun entdeckt, eine einfache und selektive Methode zur Einführung von Fluor-Atomen in organischen Molekülen mit Hilfe der weithin verfügbar, Fluorid-anion (F-). „Die meisten Chemiker haben sah die Einführung von Fluor durch die Verwendung von negativ polarisierte organische Moleküle, die reagieren können mit einer F-Reagenz. Wir machten einfach das Gegenteil: wechseln der Polarität des organischen Moleküls, so dass wir verwenden können, die gleichen Fluorid haben Sie in Zahnpasta!,“ sagt Maulide. Wichtiger ist, dieser Ansatz beschäftigt günstigen Ausgangsmaterialien, ist operativ einfach und liefert in hohen Ausbeuten die Produkte in kurzer Zeit Beträge.
In der publizierten Arbeit, mehrere fluorierte Analoga bekannter bioaktiver Wirkstoffe wurden leicht synthetisiert, vor allem Fluor-Citalopram. „Die übergeordneten Molekül Citalopram ist ein blockbuster-Antidepressivum, das verwendet in der Behandlung von klinischen Depressionen. Es interagiert mit dem serotonin-transporter (SERT) und erhöht die synaptische Konzentration von serotonin zur Linderung der depressiven Symptome“, erläutert Sitte. In Zusammenarbeit mit der Gruppe von Prof. Harald Sitte (MedUni Wien), Prof. Maulide und sein team konnten nachweisen, dass die Aktivität von Citalopram beibehalten wird, die beim einführen eines Fluor-atom. Deutlich, während die Aktivität beibehalten (trotz Strukturwandel), andere pharmakologische Faktoren, wie metabolische Stabilität und Bioverfügbarkeit, sind zu erwarten als Konsequenz der fluorierung. Die teams deshalb der Meinung, dass Fluor-Citalopram “ könnte eine brauchbare alternative zu den nicht-fluorierten analogen.
Chemie öffnet die Tür
„Eine Methode zum Austausch H mit F unter so einfachen Bedingungen ist, sondern der Anfang. Wir können uns nun vorstellen, diesen Austausch mit einer Reihe anderer Arzneimittel und der Untersuchung der Eigenschaften der resultierenden, neuen Analoga. Da der Austausch von H mit F ist auch eine Technik, die von Bedeutung für die Materialien der Industrie, Sie können verstehen, warum wir sind begeistert von dieser Arbeit“, erklärt Maulide. „Dies ist ein großartiges Beispiel für die macht der Chemie: da sind wir in der Lage zu manipulieren die Struktur der Materie auf molekularer Ebene mit atomarer Präzision, wir können Türen öffnen, die sonst geschlossen bleiben, um die imagination“, schließt Maulide.
