Ein team von Wissenschaftlern unter der Leitung von Prof. Antonella Consiglio aus der IDIBELL und der Universität von Barcelona (UB) und Prof. Angel Raya vom Zentrum für Regenerative Medizin in Barcelona (CMR[B]/IDIBELL) haben entdeckt, dass fehlerhafte Versionen des menschlichen Gehirns Zellen, die sogenannten Astrozyten sind im Zusammenhang mit dem Aufbau eines giftigen proteins, das ist das Markenzeichen der Parkinson-Krankheit. Die untersuchten Astrozyten, abgeleitet von Parkinson-Patienten mit einer genetischen mutation, die beeinflusst cell clean-up-Funktionen, mehr verursacht durch die Akkumulation des toxins, α -synuclein, als diejenigen, abgeleitet von gesunden Personen. Die Arbeit, die erscheint im Januar 10 in der Zeitschrift Stem Cell Reports, deutet auf eine wichtige Rolle der Gliazellen bei der Parkinson-Krankheit und bietet potenziellen neuen targets für die Entwicklung von Therapien.
„Unser Gesamt-Ergebnis komplett drehen, unsere bisherige Ansicht von der Beteiligung von Astrozyten bei der Parkinson-Krankheit auf den Kopf. Vor allem von bystander-Zellen mit einigen frühen schützende Rolle, wir glauben, Sie sollten nun als kritisch betrachtet werden Spieler, die Ausbreitung der Krankheit verstärken und den Grad der neuronalen degeneration“, sagt Consiglio, group leader an IDIBELL und prof. an der Fakultät für Medizin und Gesundheitswissenschaften der Universität Barcelona, Institut für Biomedizin des UB (IBUB).
Sternförmige Astrozyten erstrecken sich verzweigende Ranken sich um Synapsen und entlang von Blutgefäßen. Es wurde bekannt durch die post-mortem-Analyse von Hirngewebe von Parkinson-Patienten, dass Astrozyten zeigte die abnorme Ansammlung von α– synuclein. Dies war jedoch interpretiert von den meisten Forschern als eine sekundäre Reaktion, als ob Astrozyten wurden versucht zu klären α– synuclein-Aggregate von Neuronen.
Im Hinblick auf diese früheren Studien, die Forscher beschlossen, die Entwicklung einer neuen Zell-Kultur system aus humanen Zellen. Mit Zellen aus Parkinson-Patienten mit LRRK2-mutation, in Zusammenarbeit mit Dr. E. Tolosa von der Einheit von Bewegungsstörungen im Klinikum Clínic, in Barcelona, haben die Forscher erzeugten Stammzell-abgeleitete Gliazellen. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass Astrozyten bei Parkinson-Patienten verändert, in dem Sinne, dass Sie sich anormale Niveaus von α-synuclein,“ fügt Consiglio, wer hat einen ERC-grant.
Die Forscher dann verwendet CRISPR-gen, die Bearbeitung zu verfolgen, die giftig α-synuclein, als es war erzeugt durch die Stammzell-abgeleiteten Astrozyten und übertragen von Dopamin-produzierenden Neuronen. „Wir fanden, dass die Akkumulation von α -synuclein verursacht die gezielte Neuronen projizieren Zweige — Axone und Dendriten — zu kürzen und zu zerfallen, was in der neuronalen Tod, auch Neuronen von gesunden Personen“, sagt Angelique di Domenico, co-erste Autor und ehemaligen postdoctoral fellow in der Consiglio lab „Im Gegensatz dazu, wenn die gesunden Astrozyten kultiviert wurden, die mit Neuronen von Parkinson-Patienten, Axone und Dendriten regeneriert und α -synuclein wurde daran gehindert, sich zu vermehren, letztlich die Wiederherstellung neuronaler Funktion“, ergänzt di Domenico.
Die Forscher verwendeten eine Droge — entwickelt zur Behandlung von abnormen intrazellulären Anhäufung von toxischen Materialien — auf die Parkinson-Krankheit Astrozyten. „Für diese Arbeit, die wir getestet haben, in Zusammenarbeit mit Prof. A. M. Cuervo von der Albert-Einstein-College, New York, die Wirkung der Drogen, die Wiederherstellung der Funktion der zellulären Abbau-Wege, und fanden, dass Sie verhindern das auftreten von Veränderungen in der Patienten Astrozyten, als auch die Ausbreitung der Krankheit zu dopaminergen Neuronen“, Prof. Raya sagt. „Während diese Ergebnisse ebnen den Weg zu benutzen, Astrozyten, die als Ziel für neuartige Therapien, es gibt noch viel zu lernen, bevor diese Behandlungen können übersetzt werden, um menschliche Wesen.“
„iPSCs abgeleitet von Patienten haben zweifellos beschleunigt Fortschritte in der Entwicklung von genuin menschlichen experimentellen Modellen von Krankheiten; Diese Arbeit wäre nicht möglich gewesen ohne die PD-Patienten mit Parkinson-Krankheit, nahmen an der Studie Teil. Aus einer mehr technischen Sicht, waren wir wirklich überrascht von den Ergebnissen unserer Experimente auf α-synuclein übertragen, die waren eindeutig,“ Consiglio abschließend. Die nächsten Schritte beinhalten die Untersuchung von Astrozyten, die 85 bis 90 Prozent der Parkinson-Fälle sind sporadisch, ohne bekannte genetische Ursache.
