Gesundheit

Die Herausforderungen bei der Entwicklung von sicheren und wirksamen COVID-19-Impfstoff

Das Ziel einer Impfung ist es, eine Reaktion auslösen, die sicher schützt gegen eine Infektion und/oder die Belastung der Krankheit. Dies gilt für alle Impfstoffe, die Schritte, um ein Sicheres und effektives Produkt können unterschiedlich sein für jede Infektion. Im Fall von COVID-19, verursacht durch das virus SARS-CoV-2, haben Forscher an der Baylor College of Medicine and Texas Children ‚ s Hospital haben herausgefunden, dass die Impfstoff-design kann vor Besondere Herausforderungen und Impfstoff-Entwicklung-Ansätze erfordern ein Verständnis von, wie das Immunsystem auf Natürliche Weise reagiert, um eine spezifische Infektion sowie wie Impfstoffe auslösen könnte, die bestimmte Schutz-Reaktionen.

Der Nationalen Schule der Tropenmedizin an Baylor und der Mitte für Impfstoffentwicklung an der Texas Kinder -, co-Leitung von Dr. Maria Elena Bottazzi und Dr. Peter Hotez, derzeit entwickeln Corona-Virus-Impfstoffe. Die Forscher bewerben sich mit Ihrer langjährigen Erfahrung in der Entwicklung von Impfstoffen für vernachlässigte Tropische und neue Infektionskrankheiten wie SARS und MERS zu entwickeln, die eine sichere und wirksame COVID-19-Impfstoff.

„Wie gehen wir mit der Gestaltung und Prüfung von Impfstoff-Kandidaten, fühlten wir die Notwendigkeit, die Zusammenarbeit mit einem klinischen Immunologen, der ist auch engagiert in der Grundlagenforschung und translationalen Forschung, so dass Sie gemeinsam können wir informieren unsere Impfstoff-Entwicklung Anstrengungen und sorgen, die wir bewerten sowohl die Schutzmechanismen und vermeiden induzieren unerwünschte immunologische Reaktionen, die im Zusammenhang mit der Atemwege von Viren,“ sagte Bottazzi, professor von Kinderheilkunde und molekulare Virologie und Mikrobiologie und associate Dekan der Nationalen Schule der Tropenmedizin an Baylor.

Bottazzi und Hotez näherte Baylor ist Pneumologe Dr. David Corry, professor für Immunologie, Allergie und Rheumatologie-und Fulbright-Lehrstuhl der Pathologie in der Abteilung für Pathologie & Immunologie. Er ist auch ein Mitglied der Dan-L Duncan Comprehensive Cancer Center.

Eines der Ergebnisse der Zusammenarbeit ist die jüngste Veröffentlichung der beiden Papiere, eine in Mikroben und Infektion und anderen in Nature Reviews Immunology.

„Diese Publikationen sind das Ergebnis einer intensiven Literaturrecherche und-Analyse, die darüber informiert hat unser Impfstoff-Entwicklung Strategie. Wir markieren experimentelle und klinische Beweise, die zeigen einige der Herausforderungen, die auf die Entwicklung von COVID-19—Impfungen-was wir wissen und was wir nicht wissen—und die kritischen Punkte, die wir sollten darauf achten, wie wir vorankommen, und bewerten Sie unsere Impfstoff-Kandidaten,“ Bottazzi sagte.

Was macht ein Schutz-Reaktion gegen COVID-19 Aussehen?

COVID-19 ist eine neue Krankheit, und während die meisten der Beweise deuten auf eine Natürliche Infektion mit dem virus zu generieren schützende Immunität, wichtige Lücken, die noch bleiben. Forscher wissen zum Beispiel, dass der Mechanismus des Schutzes wahrscheinlich müssen setzen auf eine robuste Immunantwort mit neutralisierenden Kapazität, gepaart mit einer ausgewogenen zellulären Reaktion und Zytokinen oder immun-Proteine. In neueren Studien, rhesus-Makaken infiziert mit SARS-CoV-2 gezeigt haben, entwickeln schützende Antikörper und der Resistenz gegen eine Reinfektion. Frühere Studien von SARS-CoV im Jahr 2003 hat auch gezeigt, dass anhaltende Antikörper-Antworten gegen das virus-spike-protein—das protein des virus verwendet, um zu binden und dringen in eine Zelle ein—und zwar gegen einen Teil des spike-proteins bekannt als rezeptor-bindende Domäne, unterstützt Immunität.

„Wir sind ermutigt durch die Nachweise für die Wahrscheinlichkeit, dass die Impfung gegen das spike-protein-rezeptor-bindende Domäne stellt eine realistische und durchführbare Impf-Strategie. Aber viele Fragen bleiben.“, sagte Hotez, der dient als Dekan der Nationalen Schule der Tropenmedizin an Baylor, sowie das Texas Children ‚ s Hospital Stiftungsprofessur in Tropischen Kinderheilkunde.

„Die Untersuchung der immunologischen Reaktionen ausgelöst, in der Menschen mit dem virus infiziert, ist eine Möglichkeit, Forscher können auswählen, welche viralen Komponenten oder Antigene sind vielversprechende Kandidaten beim entwerfen der Impfstoff,“ Bottazzi sagte. „Das, gepaart mit Studien -, Labor-Modelle der Erkrankung, ist, wie Wissenschaftler versuchen, vorherzusagen, was sind die idealen Mechanismen der Schutz ausgelöst durch Impfungen.“

Auf dieser Grundlage wird der Baylor und Texas-Kinder-teams, in Zusammenarbeit mit dem New York Blood Center entwickelten einen Impfstoff-Strategie basiert auf diesem fragment des viralen proteins, die rezeptor bindende Domäne.

Wie man einen Impfstoff, der sicher schützt gegen COVID-19

Experimentelle und präklinische Beobachtungen, die während vorheriger versuche der Entwicklung von Impfstoffen gegen Atemwegserkrankungen vermuten, dass einige Impfstoff-Formulierungen auslösen können unerwünschte Reaktionen. Einige dieser Antworten kann die Zelle vermittelt, während andere möglicherweise ausgelöst durch Antikörper.

Zell-vermittelte Antworten

Präklinische Testung von experimentellen Impfstoffen, gefolgt von einer viralen Infektion in Tiermodellen zeigte Gewebeschäden, verursacht durch zelluläre Infiltrate nach der Induktion einer Immunantwort.

„Einige Versuchstiere entwickelten eine entzündliche Reaktion in der Lunge oder in der Leber gekennzeichnet durch deutliche infiltration von Zellen des Immunsystems—Lymphozyten, Monozyten und eosinophilen,“ sagte Corry. „Unsere Literaturrecherche legt nahe, dass diese zelluläre infiltration kann in Zusammenhang mit IL-6, ein Zytokin oder immun-protein, ist stark erhöht bei Patienten mit COVID-19, die Erfahrung, die ein Zytokin-Sturm, eine übermäßige Produktion von Zytokinen, die lebensbedrohlich sein können.“

„Wir fanden auch Studien, die zeigen, dass Typ Th17 Immunantwort wahrscheinlich könnte-Konto für die zelluläre Infiltrate, einschließlich eosinophilen, beobachtet in animal models,“ sagte Hotez.

Diese immun-infiltration beobachtet wurde mit experimentellen viral-vektorielle Impfstoffe. Viral-vektorielle Impfstoffe verwenden eine chemisch geschwächt und verschiedene virus-transport-Komponenten oder-Antigene der COVID-19 virus in den Körper eine Immunantwort stimulieren.

Obwohl mehr Forschung ist notwendig zu verstehen, die Mechanismen der Zell-vermittelten Antworten und auf Ihre Bedeutung für die klinischen Ergebnisse, das Potenzial von erheblichen immun-Zell-infiltration hat wichtige Implikationen für COVID-19-Impfstoff-Entwicklung.

Forschung hat auch vorgeschlagen, dass die Auswahl der Adjuvantien—Agenten traditionell Hinzugefügt, um Impfstoffe zu steigern, eine positive Reaktion des Immunsystems—kann Auswirkungen auf die Art der Immunantwort ausgelöst. Zum Beispiel, in SARS-Impfstoffe, die Verwendung von Alaun reduziert zelluläre infiltration, was darauf hinweist, dass dieser Zusatzstoff könnte die Minimierung dieser unerwünschten Reaktionen.

„Basierend auf vorherigen Beweis, wir haben auch entschieden, zu bewerten und die Verwendung von Alaun in unserem COVID-19 Impfstoff-Formulierung, da es unser Ziel ist zu gewährleisten, reduzieren wir die Möglichkeit der Induktion einer unerwünschten Immunantwort, die“ Bottazzi sagte.

Antikörper-vermittelte Reaktionen

Genannte Antikörper-abhängige Verbesserung, ist diese Reaktion wurde zuvor beobachtet, in dengue-Fieber und andere virale Infektionen.

„Antikörper-abhängige Verbesserung in dengue-Fieber tritt auf, wenn Antikörper binden an das virus und shuttle es innerhalb Infektion-kämpfende Zellen, die sogenannten Makrophagen. Sobald das virus beschichtet mit einem Antikörper ist im inneren der Makrophagen, es nicht sterben. Es repliziert,“ sagte Corry. „Die Makrophagen am Ende die Verbreitung der Infektion innerhalb des Organismus, wie Makrophagen zu bewegen.“

Ob dieses Phänomen ist relevant für menschliche coronavirus Infektion ist unklar. In Labor-Experimenten, Antikörper-abhängige Verbesserung scheint auftreten, die sowohl mit nicht-neutralisierenden und neutralisierende Antikörper.

„Aus diesem Grund wählten wir die rezeptor-bindende Domäne des virus. Es schließt die Epitope oder Abschnitte der viralen Proteine, die möglicherweise induzieren Antikörper-abhängige Verbesserung,“ Hotez sagte.

„Wir haben nicht einen Beweis gefunden, dass unser Impfstoff auslöst Antikörper-abhängige Verbesserung in der Labor-vor-klinische versuche. Experimentelle Hinweise darauf, dass unser Impfstoff gegen das rezeptor-bindende Domäne führt zur Neutralisation des virus,“ Bottazzi sagte. „Präklinische Studien mit unseren Partnern an der University of Texas Medical Branch, zeigen, dass die rezeptor bindende Domäne auf Alaun ist in der Tat eine viel versprechende Impfstoffkandidaten. Es können eine Immunantwort auslösen, die Schutzmaßnahmen und nicht dazu führen, die unerwünschten zellulären Immunantwort. Wir arbeiten voranzutreiben, dieses Konzept in der Klinik für phase-1-Studien.“

„Es gibt viele Herausforderungen zu überwinden, aber wie nie zuvor, Wissenschaftler auf der ganzen Welt arbeiten zusammen an der Entwicklung von wirksamen und bezahlbaren Impfstoffen,“ sagte Corry. „Wir werden es schaffen, wird es nur nehmen Sie sich Zeit, es richtig zu machen.“

„Wir glauben, dass wir brauchen, um viele Impfstoff-Kandidaten, Plattformen und Studien, damit wir auswerten können, wie viele Impfstoff-Optionen wie möglich, wählen Sie diejenigen aus, die am geeignetsten und erweisen sich als die effektivste und sicher,“ sagte Hotez.