Altern ist der Hauptrisikofaktor für Demenz-und Parkinson-Krankheit. Als Alter fortschreitet, toxische protein-Aggregate, häufen sich im Gehirn an und beeinträchtigt die neuronale Funktion. Aber warum passiert das? Ein internationales team von Wissenschaftlern, koordiniert durch das Leibniz-Institut für altersforschung—Fritz-Lipmann-Institut (FLI) (Jena, Deutschland) und der Scuola Normale Superiore (Pisa, Italien) Antworten gefunden durch die Untersuchung der Gehirn der türkise prachtgrundkärpfling (Nothobranchius furzeri) Gehirne. Sie zeichnen eine Chronologie der molekularen Ereignisse während der Alterung, ausgelöst durch die frühe Reduktion der Proteasom-Aktivität und gipfelt in der Aggregate-Bildung. Bemerkenswert ist, dass Fische, die Erhaltung Proteasom-Ebenen während des Alterns länger Leben.
Protein-Homöostase bezieht sich auf die Prozesse, die bei der Synthese, Faltung, Handel, Standort-und Abbau des gesamten sets von Proteinen in der Zelle, das Proteom. Dieses komplexe Netzwerk-Verordnung ist wichtig für alle lebenden Organismen und deren Störung trägt altersbedingte Krankheiten und beeinflussen Lebensdauer.
Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, ALS, und Parkinson sind die verheerenden Zustände, charakterisiert durch eine Verschlechterung der Neuronen (Nervensystem-Zellen) und/oder des Rückenmarks. Diese Erkrankungen haben gemeinsame Merkmale: Sie sind in der Regel Streik in der Mitte zu spät-Leben und begleitet werden durch eine Anhäufung von protein-Aggregaten in Neuronen. Als Folge des gestiegenen Alters unserer Bevölkerung, der Anteil der Menschen, die von diesen Krankheiten betroffenen steigt stetig an. Daher die Suche nach Behandlungsmöglichkeiten, um den Schaden der neurodegeneration ist ein drängendes medizinisches und gesellschaftliches Bedürfnis, und es hängt kritisch auf das Verständnis, wie und warum protein-Aggregate bilden sich während der Hirnalterung.
Ein internationales team um Forscher des Leibniz-Institut für altersforschung—Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena, Deutschland und der Scuola Normale Superiore in Pisa, Italien, gemeinsam mit dem Zentrum für Fehlfaltung, Krankheiten in Cambridge, UK und der National Hellenic Research Foundation in Athen, Griechenland, hat jetzt verwendet state-of-the-art transkriptomischen und proteomischen Methoden zu untersuchen, die Kette von molekularen Ereignisse führen zum Verlust der protein-Homöostase während der Hirnalterung. Die Forscher verwendeten Nothobranchius furzeri (killifish) als Modell des Alterns zu studieren Mechanismen auslösenden protein-Homöostase Dysfunktion. Diese Fischart ist, die am kürzesten gelebt wirbeltiere gezüchtet werden, unter Labor-Bedingungen,—Sie haben eine Lebensdauer von nur 3 bis 12 Monaten! Alter-abhängigen Prozesse, die noch verschärft werden, in dieser Art, so dass es leichter zu erkennen, änderungen in der Konzentration von RNA und Proteinen im Vergleich zu anderen Modell-Organismen. Auch, Altern induziert in diesem Fisch pathologischen Veränderungen, die mimik typische menschliche Altern, so dass es eine praktische Vertebraten-system für das Studium von altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen.
Während der Alterung, Proteine und RNAs werden unkorrelierte
„In Ordnung, um die molekularen Ereignisse in den Alterungsprozess verantwortlich sind für den Verlust von protein-Homöostase während der Hirnalterung, verwendeten wir Massenspektrometrie-basierte Proteomik in Kombination mit RNA-Sequenzierung analysiert und Proteinablagerungen in den Gehirnen von killifish unterschiedlichen Alters“, sagt Dr. Alessandro Ori. Die Wissenschaftler analysierten die Gehirne von killifish aus drei verschiedenen Altersgruppen: die Jungen geschlechtsreifen Tiere (5 Wochen nach dem schlüpfen, wph), Erwachsene Fische ohne Alterung Eigenschaften (12 wph) und alte Fische zeigten bereits Anzeichen von neurodegeneration (39 wph).
Messenger-RNAs verwendet werden, die durch die Ribosomen in der Zelle synthetize Proteine, biologisch aktive Moleküle. „Messung der RNA-levels ist es einfacher, die Messung der protein-Ebene und die Wissenschaftler sehr oft Messen Veränderungen in der RNA Ebene unter der Annahme, dass die fülle der entsprechenden Proteine wird sich ändern in eine ähnliche Richtung. Das erste Ergebnis unserer Studie ist, dass während der Alterung fast die Hälfte der Proteine reguliert werden, die in entgegengesetzter Richtung mit Bezug auf Ihre entsprechenden RNA. Das war eine echte überraschung!“, sagte Prof. Alessandro Cellerino von der Scuola Normale Superiore in Pisa, Italien. Die Studie wurde jetzt in der Fachzeitschrift „Molecular Systems Biology“.
Altersbedingten Verlust der Stöchiometrie der essentiellen protein-komplexe
„Beim Vergleich der Daten für die verschiedenen Altersgruppen, die wir festgestellt, dass fast die Hälfte der rund 9000 Proteine, dass es uns gelungen ist, zu quantifizieren sind durch die Alterung betroffen“, sagt Dr. Alessandro Ori, Gruppenleiter am FLI. Diese altersbedingten Veränderungen führen zu abnormen regulation der Proteine (Untereinheiten), Komponieren, makromolekulare proteinkomplexe, die Arten von Maschinen verantwortlich für alle zellulären Aktivitäten. Protein-komplexe werden durch verschiedene Proteine, die montiert werden müssen in bestimmten Verhältnissen. Unsere Zellen haben Mechanismen zur Gewährleistung der ordnungsgemäßen Bau dieser Anlagen durch die Regelung die genaue (stöchiometrischen) Anzahl der spezifischen Untereinheiten. In diesem streng regulierten Prozess, jedoch, ist eine Beeinträchtigung der Alterung.
Dr. Ori erklärt weiter, „es ist eine progressive Verlust der Stöchiometrie von proteinkomplexen während der Alterung, vor allem für die die Ribosomen, die eine der wichtigsten protein-komplexe in der Zelle, verantwortlich für die Herstellung aller anderen Proteine.“ Die Forscher gezeigt, dass Ribosomen nicht bekommen, ausreichend gebildet in alten Gehirn-und Aggregat, möglicherweise beeinflussen lebenswichtige Funktionen in der Zelle. Aggregation von Ribosomen ist nicht exklusiv für killifish, sondern geschieht auch in Mäusen, was darauf hindeutet, es ist eine konservierte Funktion von Gehirn Altern.
Rückgang der Proteasom-Aktivität als ein frühes Zeichen der Hirnalterung
„Ribosomen-aggregation-ist etwas, was verheerend für das überleben der Zelle. Wir wollten verstehen, was es verursacht wird. Mehr als das, wir haben versucht zu finden, ein frühes Ereignis während der Alterung, Auslöser Aggregate formation“, erklärt Dr. Erika Kelmer Sacramento, einer der ersten Autoren der Studie, die sich auf die Proteasom. Das Proteasom, sind komplexe Proteinmoleküle, verdauen und zu recyceln alte oder fehlerhafte Proteine und sind ein wesentlicher Bestandteil der protein-Homöostase-Netzwerk („Müll-Hacker“ der Zelle). Die Autoren konnten zeigen, dass Proteasom-Aktivität verringert, frühzeitig und schrittweise im Laufe des Erwachsenen Lebens und führt zum Verlust von protein-komplexe der Stöchiometrie. Sie induzierten eine Verminderung der Proteasom-Aktivität während der frühen Erwachsenen Leben des killifish mit einem bestimmten Medikament für nur vier Tage und beobachtet, die eine vorzeitige Alterung Unterschrift darunter gestört Verhältnisse von mehreren protein-komplexe.
Low-Proteasom-Aktivität—kurze Lebensdauer?
„Wie das Altern ist das Ergebnis einer Kette von miteinander verbundenen fortschreitenden Ereignisse, es war schwierig zu identifizieren die frühen Treiber. Abnahme der Proteasom-Aktivität ist ein frühes Zeichen der Hirnalterung, aber ist es relevant für die Alterung des gesamten Organismus? Um diese Frage zu beantworten, wir korrelierten die individuelle Variation in der Proteasom-Aktivität mit einzelnen Abweichungen in der Lebensdauer“, erklärt Prof. Cellerino. Damit das team auch im Vergleich der gen-expression-Daten von mehr als 150 killifish mit deren Lebensdauer. Die Analyse zeigte, dass die Individuen‘ Lebensdauer vorhergesagt werden, basierend auf Veränderungen in der expression von Genen, die für deren Proteine: Fisch, zeigte eine stärkere Abnahme der Proteasom-Abschriften am Anfang des Lebens gelebt haben, wesentlich kürzer als die Fische in der Lage zu erhalten oder zu steigern-Proteasom-expression. Dieser Befund unterstützt die Hypothese, dass die Verminderung der Proteasom-Aktivität ist eine frühe Fahrer Altern von Wirbeltieren.
„Das FLI hat große Investitionen in die Entwicklung von den prachtgrundkärpfling als ein biologisches Modell. Unsere Ergebnisse zeigen, dass diese Investitionen gut aufgestellt. Die killifish offenbart neuartige molekulare Aspekte des Alterns: wir konnten erstmals zeigen, dass die Aufrechterhaltung der Proteasom-Aktivität ist ein wichtiger Faktor für die korrekte Stöchiometrie von proteinkomplexen beteiligt, in wichtigen biologischen Funktionen wie protein-Synthese, Abbau, Energiegewinnung und letztlich für die Lebensdauer Bestimmung. Diese umfassenden Ergebnisse auf RNA-und protein-regulation darstellen, auch eine öffentliche Ressource, die abgebaut werden können von der wissenschaftlichen Gemeinschaft, wie es der Fall war für die genomischen, transkriptomischen und epigenetischen Mittel, die zuvor generiert am FLI,“ sagt Prof. Cellerino Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse.
