Gesundheit

Fettlösenden Gallensäuren kann helfen regulieren Darm Immunität und Entzündung

Könnte Gallensäuren—die fettlösenden Säfte aufgewühlt von der Leber und Gallenblase spielen auch eine Rolle bei der Immunität und Entzündung?

Die Antwort scheint ja zu sein, nach zwei getrennte Harvard Medical School veröffentlichten Studien, die in der Natur.

Die Ergebnisse der beiden Studien, die beide durchgeführt in den Mäusen, zeigen, dass Gallensäuren fördern die Differenzierung und Aktivität von verschiedenen Arten von T-Zellen beteiligt bei der Regulierung der Entzündung und im Zusammenhang mit intestinalen Entzündungen. Sie offenbaren auch, dass Darm Mikroben sind entscheidend für die Umwandlung der Gallensäuren in immun-Signalisierung Moleküle.

Die Arbeit schlägt mögliche therapeutische Wege für die Modulation der intestinalen Entzündung, ein Prozess, der zugrunde liegt die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen wie entzündliche Darmerkrankung, allgemein bezeichnet als IBD.

Die erste Studie, geführt von Immunologe Jun Huh und veröffentlicht Nov. 27 in der Natur, offenbart, Gallensäuren ausüben, Ihre immun-modulierende Wirkung durch Interaktion mit Zellen des Immunsystems im Darm. Einmal Gallensäuren verlassen die Gallenblase und den Abschluss Ihrer fettlösenden Pflichten, machen Sie Ihren Weg durch den Verdauungstrakt, wo Sie sind, geändert in immun-regulatorische Moleküle, die durch Darmbakterien. Die modifizierte Gallensäuren aktivieren Sie dann zwei Klassen von Zellen des Immunsystems: regulatorische T-Zellen (Tregs) und Effektor-Helfer-T-Zellen, speziell Th17, die jeweils verantwortlich für die Modulation der Immunantwort, indem Sie entweder eindämmen oder fördern Entzündungen.

Unter normalen Bedingungen werden die Ebenen von proinflammatorischen Th17-Zellen und anti-inflammatorischen Treg-Zellen bedingen einander, die Aufrechterhaltung eines Grad der Schutz gegen Krankheitserreger, ohne dass zu viel Gewebe-schädigenden Entzündungen. Diese Zellen spielen eine wichtige Rolle im Rahmen der Darm-Infektion. Th17 Zellen sich entzünden, die Entzündung zu unterdrücken, die Infektion, während Tregs Eindämmung der Entzündung sobald die Bedrohung nachgelassen hat. Hemmungslose, die Aktivität der Th17 kann auch dazu führen, dass abweichende Entzündung, fördert Autoimmun-Erkrankungen und Schäden des Darmes.

In Ihren Experimenten verwendeten die Forscher undifferenziert, oder naiv, Maus-T-Zellen, ausgesetzt und von Ihnen zu verschiedenen Gallensäure Metaboliten ein zu einer Zeit. Die Experimente zeigten, dass zwei separate Gallensäure-Moleküle ausgeübt wird, unterschiedliche Effekte auf T-Zellen—ein Molekül gefördert Treg-Differenzierung, während ein anderes Molekül gehemmt Th17-Zell-Differenzierung. Wenn die Forscher verabreichten den einzelnen Molekülen zu Mäusen, beobachtet Sie die Tiere, Th17-und Treg-Zellen fiel und stieg, entsprechend. Darüber hinaus fanden die Forscher, dass die beiden Gallensäure Nebenprodukte sind auch in menschlichen Stuhl inklusive Hocker von Menschen mit IBD—eine Feststellung, die nahelegen, dass der gleiche Mechanismus ist beim spielen in den Menschen.

„Unsere Ergebnisse identifizieren, die ein wichtiger regulatorischer Mechanismus im Darm Immunität, die zeigen, dass Mikroben in unserem Darm ändern können Gallensäuren und schalten Sie Sie in den Regulatoren der Entzündung“, sagte Huh, assistant professor für Immunologie in der Blavatnik-Institut an der HMS.

Wenn bekräftigte in weiteren Studien untersucht werden, die Ergebnisse können informieren Sie über die Entwicklung von klein-Molekül Therapien, die Ziel-Treg-und Th17-Zellen als ein Weg, um die Kontrolle der Entzündung und Behandlung von Autoimmun-Erkrankungen des Darms.

Die zweite Studie, veröffentlicht Dez. 25 in der Natur und der Leitung von Dennis Kasper, konzentriert sich auf eine Teilmenge der Entzündung-die Zähmung der regulatorischen T-Zellen oder Tregs entstehen im Darm als ein Ergebnis der Einwirkung von Darm-Mikroben. Im Gegensatz zu den meisten anderen Zellen des Immunsystems entstehen im thymus.

Niedrige Konzentrationen von Kolon-regulatorischen T-Zellen (kolonkarzinom Tregs) wurden im Zusammenhang mit der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen wie CED und Morbus Crohn.

Kasper ‚ s Experimente zeigen, dass Darm Mikroben und Ernährung arbeiten im Konzert zu ändern, Gallensäuren, was wiederum Auswirkungen auf die Ebenen der Colon-Tregs in Mäusen. Sie zeigen auch, dass niedrige Konzentrationen von Treg-Zellen induziert durch einen Mangel an Gallensäuren oder Mangel an Gallensäure-sensoren macht die Tiere anfällig für die Entwicklung entzündlicher Kolitis—ein Zustand, imitiert menschlichen IBD.

Zum testen der Hypothese, dass die Darm-Bakterien wandeln Nahrung abgeleitete Gallensäuren produziert in Reaktion auf Nahrung in immune signaling Moleküle, die Wissenschaftler zum schweigen gebracht Gallensäure-converting-Gene in verschiedenen Darm-Mikroben und setzen Sie dann sowohl die geänderte und nonmodified Mikroben in Mäuse, die speziell gezüchtet zu haben keimfrei Mut. Tiere, deren Eingeweide waren besiedelt von Mikroben ohne Gallensäure-converting-Gene hatte vor allem den unteren Ebenen von Treg-Zellen. Die Forscher fütterten die Tiere entweder nährstoffreiche Mahlzeiten oder nur minimal Essen.

Tiere mit normalen Mikrobe Populationen in Ihren Eingeweiden, die empfangen wurden minimal Essen hatte den unteren Ebenen von Kolon-Tregs und unteren Gallensäure Ebenen als Mäuse zu Essen reiche Nahrung. Doch Tiere mit germ-free guts empfangen reiche Nahrung hatte auch niedrige Konzentrationen von Treg-Zellen—ein Befund der zeigt, dass gut Mikroben und Lebensmittel-abgeleitete Gallensäuren erforderlich sind, zu modulieren immun-Zell-Ebenen.

Um zu testen, ob Gallensäuren sind direkt an Immunzellen Verordnung, die die Forscher dann gemischt verschiedene Gallensäure-Moleküle mit dem Trinkwasser der Tiere hatten niedrige Treg-Zell-Niveau und minimaler Ernährung. Einige Wochen später, diese Tiere hatten eine Erhöhung des Niveaus der Entzündung-die Eindämmung der Treg-Zellen.

In einem letzten Schritt werden die Forscher Gaben drei Gruppen von Mäusen eine Substanz, die induziert Kolitis. Eine Gruppe wurde gefüttert, minimal-Diät, eine weitere Gruppe erhielt nährstoffreichen Mahlzeiten und eine Dritte Gruppe erhielt nur minimal Nahrung und Wasser Trank ergänzt mit Gallensäure-Moleküle. Wie erwartet, nur mit Mäusen gefüttert minimal Diäten nicht ergänzt durch Gallensäure-Moleküle entwickelt ulcerosa. Das experiment bestätigt, dass die Gallensäuren spielen eine wichtige Rolle bei der Treg-Verordnung, Darmentzündungen und colitis-Risiko.