Gesundheit

Forscher konvertieren pro-tumor-Makrophagen in die Krebs-Killer

Epithelialen Krebsarten, wie Krebs der Lunge und der Bauchspeicheldrüse, verwenden Sie die ανβ3-Molekül zu gewinnen Resistenzen zu standard-Krebstherapien und zu sehr gestreut hat. In einem Papier veröffentlicht in Cancer Research, University of California San Diego School of Medicine Forscher identifiziert einen neuen therapeutischen Ansatz in Maus-Modellen, der hält Resistenzen und der progression, indem ein monoklonaler Antikörper, induziert das Immunsystem zu suchen und zu töten ανβ3-exprimierende Krebszellen.

„Dieser Antikörper ist entworfen, um zu suchen und zerstören die meisten Stammzellen-like, Droge-beständige, aggressive Tumorzellen. Es tut dies durch den Bau einer Brücke zwischen dem tumor-assoziierten Makrophagen und diese hochaggressiven tumor-Zellen“, sagt David Cheresh, PhD, Distinguished Professor und stellvertretende Vorsitzende der Pathologie. „Was wir in der Lage gewesen, zu beobachten, in der Mäuse ist, dass, wenn wir geben diesem Medikament zu drug-resistenten Tumoren, verlängert sich Ihre Antwort zum standard der Versorgung und verhindert, dass Ihre Fähigkeit in die Blutbahn gelangen.“

Mit der ανβ3-Antikörper LM609, Cheresh und sein team nutzten den Auftritt von ανβ3-Rezeptoren auf Tumorzellen umleiten von tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs) zu erkennen und zu töten ανβ3 exprimierender Tumorzellen.

Während der Studie, keine tumor-progression oder-drug-Resistenz festgestellt wurde, während die unbehandelten Tiere entwickelten tumor-Wachstums und Metastasierung. Die Forschung in Maus-Modellen konzentrierte sich auf die Pankreas-und Lungenkrebs-Zellen behandelt, die in Kombination mit LM609 und dem EGFR-inhibitor erlotinib. Aber, der Antikörper wird erwartet, dass die Arbeit in Verbindung mit verschiedenen Medikamente, die derzeit zur Behandlung von Krebs-Patienten, sagte Cheresh.

„Wir haben festgestellt, dass ein hoch signifikanter Zusammenhang zwischen dem auftreten von ανβ3 exprimierender Tumoren und dem auftreten von tumor-assoziierten Makrophagen,“ sagte Cheresh, associate director von innovation und Allianzen an der UC San Diego Moores Cancer Center. „In der Regel, das auftreten von tumor-assoziierten Makrophagen fördert das Tumorwachstum und die Metastasierung. Aber unsere Antikörper Waffen in diesen Makrophagen um an unserem Kampf gegen den Krebs.“

Makrophagen sind spezialisierte Zellen des Immunsystems, die Förderung der Gewebe-Entzündungen, stimulieren das Immunsystem und befreien den Körper von fremden Müll, einschließlich Krebszellen. TAMs stattdessen erstellen Sie eine pro-tumor-Umgebung, beschleunigt das Tumorwachstum, die Angiogenese (Entwicklung neuer Blutgefäße zu unterstützen, die den tumor) und unterdrückt das Immunsystem Anerkennung des Tumors, die von der host-Immunantwort.

Als Tumoren Fortschritte, die fülle der TAMs erhöht, so dass der Krebs aggressiver und zu verbreiten. Als Tumoren werden Arzneimittel-resistente, ανβ3 erscheint auf Zelle Oberflächen.

Die Cheresh Labor zuvor festgestellt, dass ανβ3 hochreguliert wird auf verschiedenen Zellen während der normalen Wundheilung und in der Krebs-Zellen als Krebs wird invasive. In beiden Fällen wird dieses Molekül löst Zellen zur Eingabe eines stress-toleranter Staat. In normalen epithelialen Zellen, in diesem Zustand können Sie zu initiieren Gewebe-remodelling, wie die Heilung. In Krebs, ist es erlaubt den Zellen, werden Arzneimittel-resistente und hoch metastasierenden.

Die aktuelle Studie enthüllt einen neuen Ansatz zu induzieren TAMs zum reverse-Kurs, die Tötung der Krebszellen, anstatt Sie zu unterstützen. Die Antikörper aufgefordert diese Makrophagen zu beginnen, das töten von Tumorzellen durch einen Mechanismus, bekannt als Antikörper-abhängige Zytotoxizität (ADCC).

„Diese Ergebnisse sind zunächst unerwartet, da Makrophagen in der Regel zerstören Zellen über Phagozytose, ein Prozess, der Sie buchstäblich verschlingt die außen-oder target-Zelle,“ sagte Cheresh, ein Mitglied der Fakultät der Sanford Consortium for Regenerative Medicine. „Auch, ADCC ist in der Regel bekannt, die durch Natürliche killer-Zellen, aber wir sahen nur sehr wenige NK-Zellen in der spät-Phase, medikamentenresistenter Krebsarten, die wir untersucht haben.“

„Wir glauben, dass die Wirksamkeit dieses Antikörpers beruht dabei auf drei Dinge: Seine Fähigkeit, zu erkennen, Medikamenten-resistenten Krebs. Seine Fähigkeit zur Bindung an einen bestimmten rezeptor auf tumor-assoziierten Makrophagen. Und seine Fähigkeit zu induzieren, die die ADCC von dieser hoch aggressiven tumor Zellen.“

Das protein CD47, die auf vielen Zellen im Körper und ist oft entführt von Krebszellen, erzählt, Makrophagen, nicht zu Essen in diesen Zellen. Die ανβ3-Antikörper umgeht die CD47 „don‘ T eat me signal“ durch Induktion ADCC im Gegensatz zu der Phagozytose.

„In unseren Studien, Makrophagen sind nicht zu töten, durch Phagozytose, die blockiert werden durch das auftreten von CD47 auf der tumor Zelle target. Wir sind vielmehr induziert Makrophagen zu töten, deren Tumorzellen den Gegner durch seine Fähigkeit zur Vermittlung von ADCC. Der therapeutische Antikörper nutzen wir ist die überbrückung der Makrophagen auf die ανβ3-exprimierende Tumorzellen als Ziel. Wenn dies geschieht, es gibt eine zytotoxische Substanz, die tötet die Tumorzelle.“

Das team ist derzeit die Herstellung eines humanisierten version des Antikörpers, die Cheresh Hoffnungen in den Menschen, was LM609 in Mäusen.

Co-Autoren sind: Hiromi I. Wettersten, Sara M. Weis, Paulina Pathria, Tami Von Schalscha, Toshiyuki Minami, und Judith A. Varner, alle an der UC San Diego.

Finanzierung für diese Forschung kam, zum Teil durch die National Institutes of Health (R01CA045726, U01CA217885-01, T32 OD017853, T32 HL086344, T32 CA009523), V Stiftung Translational Research Award, und der Daiichi-Sankyo-Fundament von Life-Science-fellowship-Stipendium.