Gesundheit

Forscher reverse HIV-Latenz, wichtigen wissenschaftlichen Schritt in Richtung Heilung

Etwa 38 Millionen Menschen sind mit HIV infiziert, weltweit etwa 1,1 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten. Derzeit, Menschen mit HIV nehmen antiretrovirale Therapie (ART), die unterdrücken kann HIV auf nicht nachweisbare Spiegel im Blut, aber das virus weiterhin besteht durch den ganzen Körper in latent infizierten ruhenden CD4 T-Zellen. Das Immunsystem erkennt nicht diese Zellen und keine aktuellen Therapien können zu beseitigen. Wenn die KUNST ist gestoppt, Viruslast spike in blood. Dies ist, warum Menschen mit HIV müssen der KUNST kontinuierlich, und das latente reservoir gilt als das größte Hindernis für eine Heilung.

Nun, die Wissenschaftler von der University of North Carolina at Chapel Hill und der Emory University verwendet eine Substanz namens AZD5582 zu aktivieren, latent infizierte CD4-T-Zellen auf eine beeindruckende Ebenen in Blut und viele andere Gewebe, die keine oder sehr wenig toxisch.

Veröffentlicht in der Natur, in dieser bahnbrechenden Arbeit wurde durchgeführt an der UNC School of Medicine in der KUNST-unterdrückt-Maus-Modellen mit voll funktionsfähigen menschlichen Immunzellen, die Art der Regel, die mit HIV infiziert im Menschen. Wichtig ist, dass diese Forschung wurde dann in einem längeren längs -, multi-Dosis-Studie an der Emory University in KUNST-unterdrückt rhesus-Makaken infiziert, die mit Simian Immunodeficiency Virus (SIV). Qura Therapeutics eine Partnerschaft zwischen Forschern an der UNC-Chapel Hill und ViiV Healthcare, durchgeführt, die grundlegende wissenschaftliche Untersuchungen, beschleunigten die Arbeit in Tier-Modellen. Mehr Forschung ist notwendig, bevor die Tests beginnen konnten, in den Menschen, aber diese Arbeit wird als eine wesentliche wissenschaftliche Schritt in Richtung der Entwicklung von kurativen Therapien.

„Zuvor hatte noch niemand erfolgreich getestet, die Latenz Umkehr-Molekül in den Menschen oder in einem Tier-Modell mit menschlichen Zellen demonstriert systemischen HIV-Induktion im peripheren Blut, in ruhenden CD4 T-Zellen aus mehreren Geweben, und dann repliziert werden, diesen Erfolg in eine ganz andere Art, die Infektion mit verschiedenen virus“, sagte co-senior-Autor J. Victor Garcia, Ph. D., Direktor des Internationalen Zentrums für die Förderung der Translationalen Forschung, professor der Medizin und Mikrobiologie & Immunologie an der UNC School of Medicine.

Ann Chahroudi, MD, Ph. D., außerordentlicher professor von Kinderheilkunde an der Emory und Direktor des Zentrums für Kindheit Infektionen & Impfstoffe an der Emory und Children ‚ s Healthcare of Atlanta, ist co-senior-Autor. „AZD5582 war bemerkenswert in seiner Fähigkeit zu reaktivieren latente SIV von ruhenden CD4 T-Zellen und induzieren weiterhin virus-Produktion in das Blut, wenn Affen waren immer noch Empfang von täglichen antiretroviralen Therapie“, sagte Sie. „Dies ist eine aufregende wissenschaftliche Leistung, und wir hoffen, dass dies ein wichtiger Schritt in Richtung eines Tages die Ausrottung des virus in die Menschen, die mit HIV Leben.“

Diese Arbeit wurde möglich gemacht durch das Collaboratory von AIDS-Forscher für die Tilgung (- PFLEGE) untergebracht, an der UNC-Chapel Hill und ein Teil der Martin Delaney Collaboratories für HIV-Heilung-Forschung—dem Flaggschiff der HIV-Heilung-Forschung Programm unterstützt durch die Nationalen Institute der Gesundheit (NIH) – die Emory-Konsortium für Innovative AIDS-Forschung (E-CIAR) in nicht-Menschlichen Primaten, unterstützt von NIH, Qura-Therapeutika, und ViiV Healthcare.

Für mehrere Jahre haben die Wissenschaftler versucht, verschiedene Latenz Umkehrung Agenten zu induzieren, die HIV aus Latenzzeit, so wird es sichtbar für das Immunsystem, so dass eine antivirale Immunantwort zu töten virus-infizierte Zellen. Einige Agenten konzentriert sich auf die Aktivierung des kanonischen NF-kB Signalweg in CD4 T-Zellen zu fahren infizierten Zellen aus der Latenz. Aber auslösen, dass der Weg an vielen hundert Genen, die solch einen aggressiven Ansatz zu giftig.

Wissenschaftler an der Qura-Therapeutika—eine Partnerschaft zwischen UNC-Chapel Hill und ViiV Healthcare—wandte Ihre Aufmerksamkeit auf die nicht-kanonische NF-kB Signalweg in CD4 T-Zellen.

Co-senior-Autor Richard Dunham, Ph. D., leitender Prüfarzt an der Qura-Therapeutika, führte Studien mit Patienten,‘ Zellen notwendig, um zu zeigen, dass AZD5582, ein Mimetikum des Zweiten Mitochondrialen Aktivator von Caspasen (SMACm), könnte als eine effektive Latenz Umkehr-agent. AZD5582 bietet eine allmähliche, aber anhaltende Aktivierung des nicht-kanonischen NF-kB-Signalweg während der Auslösung weniger menschliche Gene als andere Latenz Umkehrung Agenten, möglicherweise macht es viel weniger toxisch.

„Wir sind begeistert, dass wir jetzt, zum ersten mal, haben einen einfachen, gut zu führen-tool zu testen, die langjährige Hypothese, dass die Aktivierung der latenten HIV können setzen das virale reservoir „auf Abstand“, sagte Dunham, Direktor von HIV-Heilung bei ViiV Healthcare.

UNC-Wissenschaftler unter der Leitung von Garcia, ein Oliver Schmiedewerkstätte Investigator und Mitglied der UNC-Mitte für AIDS Forschung, dann getestet AZD5582 in-vivo mit KUNST-unterdrückt-Maus-Modelle, die enthalten menschliche CD4-T-Zellen in Geweben im ganzen Körper. Garcia und Kollegen dokumentiert erhöht die virale RNA, ausgedrückt in Blut und nahezu alle Gewebe, einschließlich Lymphknoten, thymus, Knochenmark, Leber, Lunge und Gehirn. In einigen Fällen, die virale RNA zu erhöhen, wurde mehr als das 20-fache.

An der Emory, Chahroudi und Kollegen getestet AZD5582 in der KUNST unterdrückte, SIV-infizierte Makaken und fanden ähnliche Ergebnisse, dieses mal mit mehreren, wöchentlichen Dosen. Sie beobachteten einen Anstieg der RNA-expression in Lymphknoten und Blut der Primaten, Kennzeichnung zum ersten mal eine Latenz von Umkehr-agent erreicht dieses Kunststück mit wenig Toxizität in den beiden Tier-Modellen zur Untersuchung von HIV.

In einem zweiten Papier in der gleichen Ausgabe von Nature, der Emory Forscher unter der Leitung von Guido Silvestri, MD und Chahroudi in Zusammenarbeit mit UNC-Forscher, erreicht Latenz Umkehrung in einer anderen Weise. Sie injizierten Antikörper in nicht-menschlichen Primaten mit der KUNST unterdrückt SIV-Infektion zu einem Abbau CD8-T-Zellen, die sehr wichtig für die Kontrolle der Infektion. Die Wissenschaftler verabreichten eine veränderte version des zytokins IL-15, um zu zeigen, dass diese Kombination geschoben virale RNA erscheint in Blut und Gewebe, wo es zuvor nicht gesehen worden. Garcia und UNC-Kollegen bestätigten diese Ergebnisse für HIV in der gleichen Art von Maus-Modell, in dem AZD5582 getestet wurde.

Es ist zwar noch nicht klar, ob die Strategie der Erschöpfung der CD8-Zellen könnte in den Menschen, dieses Ergebnis eröffnet neue Möglichkeiten, zu verstehen, wie HIV kontrolliert wird, und wie dessen expression könnten manipuliert werden. .