Gesundheit

Interferon regulatory factor 6 Mutationen Verwicklung in Neuralrohrdefekten, einschließlich spina bifida: DNA-Varianten in IRF6 verbunden mit dieser gemeinsamen Geburtsfehler

Mutationen in einem gen, bekannt als interferon regulatory factor 6 (IRF6), die Ursache von Lippen-Kiefer und Gaumen auch betroffen im Neuralrohr-defekte wie spina bifida, schlägt Forschung von einer internationalen Studiengruppe online veröffentlicht Jan. 25, 2019, in Human Molecular Genetics.

In den ersten Wochen der fetalen Entwicklung der neurale Platte Kurven, die Schaffung eines Neuralrohrs, dass, sobald fusioniert geschlossen, wird die fetalen Gehirns und fetalen Rückenmark. Neuralrohrdefekte, die können reichen von leichten bis schweren, die sich durch unvollständige Entwicklung des Gehirns, des Rückenmarks oder der Hirnhäute. Diese defekte können dazu führen, Lähmungen oder sogar zum fetalen oder neonatalen Tod. Nach Angaben der National Institutes of Health, spina bifida, die auf das Rückenmark, ist die häufigste neuralrohrdefekt in den USA, betrifft bis zu 2.000 Säuglinge jedes Jahr.

„Trotz seiner hohen Frequenz, spina bifida bleibt unter den am wenigsten verstandenen strukturellen Geburtsfehler“, sagt Brian C. Schutte, associate professor für Mikrobiologie und Molekulare Genetik, Pädiatrie und Menschliche Entwicklung an der Michigan State University und der Studie leitende Autor. „Es gibt starke Hinweise, dass genetische Faktoren eine Hauptursache für solche strukturellen Geburtsfehler, aber in den meisten Fällen die Ursache ist unbekannt. Unser team ist Studie die erste veröffentlichte Forschungsergebnisse zeigen, dass DNA-Varianten im gen IRF6 kann die Ursache für spina bifida,“ Schutte sagt.

Was mehr ist, hat das Forscherteam einen Mechanismus identifiziert, um zu erklären, wie die änderung IRF6 führt zu Neuralrohrdefekten. Dieser Mechanismus links IRF6 – Funktion, um zwei weitere Gene — bekannt als Transkriptionsfaktor AP2A (TFAP2A) und Grainyhead Like 3 (GRHL3)- deshalb sind auch bekannt für die Entwicklung des Neuralrohrs, in der Lippe und Gaumen.

„Wir sind alle auf der Jagd nach den Gründen, Wann, wie und warum Geburtsfehler passieren“, fügt Youssef A. Kousa, MS, D. O., Ph. D., ein klinischen fellow in der Abteilung für Kinder-Neurologie am Children ‚ s National Health System und der Studie führen Autor. „Unser Hauptziel ist die Prävention. Dieses Papier ist eine bedeutende Entwicklung, denn unser team hat identifiziert eine Gruppe von Genen, die potenziell dazu beitragen, um sehr häufige Arten von Geburtsschäden: kraniofaziale sowie Neuralrohrdefekte.“

Die wissenschaftliche odyssey ist ein wunderbares Beispiel für serendipity. Kousa, dann die Arbeit im Schutte ‚ s lab, wurde die Untersuchung der Auswirkungen einer neuen Mutante experimentellen Modell die Belastung auf die Entwicklung des Gaumens. Aber eines Tages, ging er in Schutte ‚ s office hält eine deformierte präklinischen embryo und sagte: „Brian, schau dir das an!“

„Seltsame Dinge geschehen in der Biologie,“ Schutte antwortete und riet ihm, zurück, wenn es wieder passiert. Weniger als zwei Wochen später, Kousa war wieder mit mehreren der deformierten präklinischen Embryonen, die sagen: „OK, Brian. Es ist wieder passiert.“

Innerhalb von Stunden Kousa ausgegraben hatte vor kurzem veröffentlichte Untersuchung, die ein Bild von einem ähnlich betroffenen präklinischen embryo. Das paar dann skizziert mögliche überschneidende genetische Signalwege, Sie haben die unzähligen Möglichkeiten, um am Ende mit diesem speziellen Phänotyp. Zunächst testeten Sie Ihre Hypothesen in experimentellen Modellen und schließlich bestätigt, die Ergebnisse durch menschliche genetische Studien. Die menschlichen Studien konnte nur durchgeführt werden durch Kooperationen. Schutte gemeinsam Ihre ersten Beobachtungen, die mit der menschlichen Genetik-Forscher über das Land verstreut. Diese Labore dann großzügig vereinbart, um zu testen, ob DNA-Varianten in IRF6 wurden im Zusammenhang mit Neuralrohrdefekten, die in Proben von Patienten, die Sie gesammelt hatte, über Jahrzehnte der Forschung.

Das team fand heraus, dass Tfap2a, Irf6 und Grhl3 sind Bestandteile von gen-regulatorischen Netzwerk erforderlich für die neurulation, eine Faltung, die Ergebnisse in der neuronalen Röhre biegen und dann die Fixierung auf die Grundlage des embryonalen Nervensystems, von Gehirn zu Rückenmark.

„Da dieses Netzwerk ist auch erforderlich für die Bildung der Lippe, des Gaumens, der Gliedmaßen und der epidermis, die sich an unterschiedlichen Zeiten und Orten während der Embryogenese, schlagen wir vor, dass die Tfap2aIrf6Grhl3 – Netzwerk ist ein grundlegender Weg für mehrere morphogenetische Prozesse“, schreiben die Forscher.

Interferon regulatory factor 6 Funktionen am besten, wenn es weder zu viel Ausdruck noch zu wenig. Überexpression von Irf6 unterdrückt Transcription Factor Activation Protein 2A und Grainyhead Like 3, wodurch exencephaly, ein neuralrohrdefekt zeichnet sich durch das Gehirn außerhalb des Schädels. Counterintuitively, experimentelle Modelle, die hatten zu wenig Irf6 Ende auch mit geringerer Tfap2a und Grhl3 , führte zu einer strukturellen Geburtsfehler, aber am entgegengesetzten Ende des Neuralrohrs.

Um zu testen, ob das experimentelle Modell Ergebnisse hielten wahr in den Menschen, Sie sequenzierten Proben von Menschen mit spina bifida und Anenzephalie — die seltene Geburtsfehler, dass Kousa spotted in den experimentellen Modellen — und fand IRF6 – Funktion wurde konserviert, in die Menschen. Aufgrund der genetischen Komplexität dieser Geburtsfehler, und die Herausforderungen, sammeln von Proben von Fällen von schweren Geburtsschäden, viele research-teams wurden eingeladen, an der Studie teilzunehmen.

Als Beweis für Ihre Kollegialität, Forscher von der Stanford University, der University of Texas at Austin, University of Iowa, der University of Texas in Houston und der Duke University vereinbart zu teilen, wertvolle Proben aus dem California Birth Defects Monitoring-Programm, die von der Erblichen Grundlage von Neuralrohrdefekten Studie und aus Ihrer eigenen institutionellen sample-Sammlungen.

„Da wir besser auf die personalisierte Medizin, könnten wir diese Informationen benutzen, um eines Tages helfen, zu beraten, Familien über Ihre eigene Risiko-und Schutzfaktoren,“ Kousa fügt. „Wenn wir die Identifizierung der genetischen Weg, könnten wir auch in der Lage sein, um es zu ändern, um zu verhindern Geburtsfehler. Zum Beispiel, pränatale Supplementierung mit Folsäure führte zu einer Abnahme bei Neugeborenen mit Neuralrohrdefekten, aber nicht alle Neuralrohrdefekte sind empfindlich gegenüber Folsäure. Dieses wissen wird uns helfen zu entwickeln und Individuen-basierte Interventionen.“