Ein Mitglied einer größeren Familie von Sauerstoff-sensing-Enzyme könnte ein realistisches Ziel für triple-negativen Brustkrebs (TNBC), UTSW-Forscher berichten in einer neuen Studie. Die Ergebnisse, online veröffentlicht in dieser Woche in der Krebs-Entdeckung, bieten möglicherweise Hoffnung für diese Untergruppe von Patienten, die haben nur wenige wirksame Behandlungsmöglichkeiten, da Sie oft mit einer schlechten Prognose.
TNBC—so genannt, weil es an östrogen-Rezeptoren, Progesteron-Rezeptoren, und die überexpression der growth-promoting protein HER2—macht nur 15 bis 20 Prozent aller Brustkrebsfälle. Allerdings, erklärt Qing Zhang, Ph. D., associate professor in der Abteilung der Pathologie an der UTSW und bei der Prävention von Krebs-und Forschungsinstitut von Texas (CPRIT) Scholar in der Krebsforschung, ist es die tödlichste aller Brustkrebsfälle, die mit einem fünf-Jahres-überlebensrate von 77 Prozent gegenüber 93 Prozent bei den anderen Typen.
Im Gegensatz zu anderen Krebserkrankungen, die Hormon-rezeptor-oder HER2-positivem, TNBC hat keine gezielte Behandlungen, so dass die Patienten müssen sich nur auf die Chirurgie, Chemotherapie und Strahlentherapie, die sind weniger effektiv als gezielte Behandlungen und Schaden kann das gesunde Gewebe.
Zhang lab erforscht, wie Krebserkrankungen gedeihen in sauerstoffarmen Umgebungen. Suche für tragfähige Wirkstoff-targets bei TNBC, Zhang und seine Kollegen konzentrierte sich auf 2-oxoglutarat (2OG) abhängigen Enzyme, eine Familie von 70 Enzyme, darunter einige, die Funktion als Sauerstoff-sensoren in den Zellen. Um festzustellen, Ihre Rolle in TNBC, verwendeten die Forscher eine Bibliothek von short interfering RNA—Schnipsel von genetischem material, dass können schalten Sie die expression spezifischer Gene einzeln ausschalten jedes Mitglied des 2-OG-abhängigen Familie in verschiedenen TNBC und eine gesunde Brust-Zelllinien.
Ihren Fokus schnell verengt, um ein bestimmtes 2-OG-abhängigen Mitglied heißt gamma-butyrobetaine hydroxylase 1 (BBOX1), das bekannt ist, zu erleichtern Zelle Synthese von Carnitin, ein Molekül, das spielt eine wichtige Rolle im Energie-Stoffwechsel. Wenn die Forscher ausgeschaltet das gen verantwortlich für die Herstellung BBOX1, TNBC Zellen nicht mehr teilen und starb schließlich, obwohl ausschalten dieses Gens in eine gesunde Brust-Zelllinien keinen Effekt hatte.
Das Gegenteil gilt auch: Overexpressing das gen für BBOX1 verursacht TNBC Zell-Linien zu Wild wuchern. Weitere Untersuchungen zeigten, dass es nicht Carnitin—das Enzym, das end-Produkt—das verursacht diesen Effekt. Das Enzym selbst schien der Schlüssel zu sein für TNBC-Zellen das überleben und Wachstum.
Um zu untersuchen, wie BBOX1 übt diese Wirkung, Zhang und seine Kollegen gesucht, die Proteine dieses Enzym interagiert mit den in die Zellen. Ihre Experimente zeigten, dass die BBOX1 eindeutig bindet an ein protein namens IP3R3, die Studien haben zuvor im Zusammenhang mit anderen Malignomen. IP3R3 ist wichtig für die Unterstützung der Mitochondrien—Organellen, die dazu dienen, als Zellen “ Energie-Fabriken—extrahieren von Energie aus Zucker. Durch die Bindung an dieses protein, BBOX1 hält es aus abgebaut, was TNBC-Zellen die Erhöhung der Energie, die Sie brauchen, um zu wachsen, Zhang erklärt.
Auf der anderen Seite, wodurch BBOX1 könnte das Potenzial haben, zu stoppen TNBC-Tumoren in Ihren tracks. Die Forscher zeigten dies in Mäusen durch die Injektion der Tiere mit TNBC-Zellen, die geändert wurden, so dass das gen für BBOX1 ausgeschaltet werden können, die entweder direkt oder durch die Fütterung der Tiere ein Antibiotikum namens Doxycyclin. Ausschalten der BBOX1 gen direkt in diese Krebszellen gestoppt primäre Tumorwachstum. In einer anderen Strategie zu simulieren, die Brust-Krebs-Wachstum und die Behandlung von Patienten, die Forscher injizierten Tumorzellen in den Mäusen und lassen die TNBC wachsen die Zellen ungebremst in beträchtliche Tumoren. Dann, die Mäuse erhielt Doxycyclin zum ausschalten der BBOX1 gen. Sie fanden heraus, dass diese Tumoren aufgehört zu wachsen und schrumpfte.
Zhangs team war in der Lage zu replizieren diese Ergebnisse durch zudosieren von Mäusen, die mit Arzneimitteln, die hemmen BBOX1. Diese Medikamente wirkungsvoll bekämpft TNBC-Tumoren, hatte aber keine negativen Auswirkungen auf die normalen Brustgewebe oder auf die Tiere als ganzes, ohne nachweisbare Toxizität.
Zhang verweist darauf, dass während zwei dieser Medikamente sind noch in der Entwicklung ist, einer von Ihnen—bekannt als Mildronate ist bereits vorgeschrieben, in einigen europäischen Ländern für die Erhöhung Sauerstoff in die Gewebe zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit. Diese, oder andere BBOX1-Hemmer, konnte schließlich der gezielte Behandlungen für TNBC, dass Patienten, die gewartet haben, sagt er.
