Gesundheit

Wissenschaftler identifizieren drug-Fragmente, die dazu führen könnte, neue Krebsmedikamente

Forscher haben herausgefunden, Drogen-Fragmente, die dabei helfen könnten, verbessern unser Verständnis der Funktion eines key-Krebs-protein und führen letztlich zu neuen Drogen-Behandlungen.

Das Medikament Fragmente identifiziert, die in der Arbeit als potenzielle Bausteine für die Medikamente der Zukunft, und das team, hoffen Ihr Verständnis der Fragmente in der Lage sein zu entwickeln, die stärker verbindungen in die Zukunft.

In einer neuen Studie, veröffentlicht in der Zeitschrift Scientific Reports, Forscher am Institute of Cancer Research, London, nahm einen systematischen Ansatz zu betrachten, das Enzym tankyrase.

Die Arbeit, die ein Beispiel für eine Zusammenarbeit zwischen den verschiedenen Forschungsteams am Institut der Krebsforschung, wurde unter der Leitung von Professor Ian Collins und Dr. Sebastian Güttler, mit dem team-Mitglied Dr. Katie Pollock als Erstautor.

Drehen die Flut an tankyrase

Tankyrase ist ein Teil einer Familie der Proteine, die sogenannten poly(ADP-ribose) – Polymerasen oder PARP. Diese Proteine sind involviert in viele verschiedene Prozesse in der Zelle, wie z.B. DNA-Reparatur und der Aufrechterhaltung des Genoms stabil, drehen auf Gene oder als Reaktion auf Signale, die durch das hinzufügen des Moleküls ADP-ribose zu anderen Molekülen in der Zelle.

Die Zugabe von ADP-ribose-löst verschiedene Reaktionen in der Zelle und die Blockierung dieser Prozess wird nun verwendet, bei der Behandlung von Krebs.

Mithilfe einer Bibliothek von Drogen-Fragmente eingebaut in das ICR, das team nahm zwei verschiedene Ansätze zu prüfen, welche Fragmente in der Bibliothek die Interaktion mit tankyrase.

Die Wissenschaftler, die unterstützt wurden durch Mittel aus dem Wellcome Trust, Cancer Research UK, dem Lister-Institut und ICR, verwendet eine Technik, genannt differential-scanning-fluorimetry zu suchen-Fragmente in der Bibliothek, die eine stabilisierende Wirkung auf tankyrase.

Differential-scanning-fluorimetry Beheizung Proteine sowie die Einhaltung der genauen Temperaturen, bei denen Sie Ihre Struktur verlieren und sich entfalten. Diese ist definiert als die Schmelztemperatur.

Durch die Messung der Schmelztemperatur von tankyrase und dann beobachten von Veränderungen, um das Schmelztemperatur nach der Zugabe von verschiedenen Drogen-Fragmente, die Wissenschaftler waren in der Lage zu beurteilen, welche Fragmente gebundenen tankyrase.

Wiederholen Sie dieses experiment über eine ganze Bibliothek von Fragmenten warf mehrere Fragmente von Interesse.

Das finden der Bindemittel

Der zweite experimentelle Ansatz beinhaltete eine Methode namens nuclear magnetic resonance (NMR) – Spektroskopie. Hier werden die Atome‘ Kerne innerhalb fragment Moleküle waren „frisch“ in einen starken Magneten.

Wenn ein fragment bindet an das protein von Interesse, in diesem Fall tankyrase, die Zeit, die das fragment Kernen verbringen in den stromführenden Zustand verkürzt, sobald das Magnetfeld entfernt wird.

Wissenschaftler nutzen diesen Effekt, um zu beurteilen, ob das fragment bindet an das protein. Diese Reihe von Experimenten identifiziert zusätzliche fragment-Molekülen, gebundenen tankyrase.

Einmal hatte die Gruppe identifizierte Fragmente aus der Bibliothek, die Arbeit wurde überprüft in einer Reihe von gezielten Experimenten, in denen die Bindung wurde gemessen mit verschiedenen Methoden, um festzustellen, ob er beobachtet wurde, richtig das erste mal um.

Die Messungen wurden erweitert, um Fragmente mit einer Struktur ähnlich ist, die aber sehr geringfügig von den identifizierten Fragmente zu ermitteln, welche chemischen Eigenschaften der Fragmente waren wichtig für die Bindung an tankyrase.

Zusätzlich zu diesem, das team verwendet eine andere Art der NMR-Spektroskopie in Zusammenarbeit mit Dr. Markus Pfuhl, ein Leser in der Herz-Kreislauf-strukturbiologie am King ‚ s College London, und computer-Modellierung, um Hilfe in Ihrem Verständnis davon, wie die Moleküle waren in der Lage, andocken, tankyrase.

Hinzufügen, um das ICR-Weltklasse-Forschung

Die ICR gezeigt, dass Drogen, das hemmen PARP-Enzyme, wie olaparib, könnte besonders wirksam in BRCA-mutierten Tumoren. Folgende Studien führte durch das ICR, olaparib ist zugelassen für die Verwendung bei Eierstock-Krebs und es wurde gezeigt, zu arbeiten, in die Menschen mit Brust-und Prostatakrebs Zusammenhang mit der BRCA-Mutationen.

Die Forscher hoffen, dass die Drogen, die Handlung und verhindern, dass die Funktion der tankyrase könne eine wirksame Behandlung von Krebs in der Zukunft.

Professor Ian Collins, Leiter der Chemie in der Abteilung von Krebs-Therapeutika am ICR, sagte:

„Wir sind wirklich begeistert von dieser Arbeit. Die Fragmente, die wir identifiziert haben, wird hier als Ausgangspunkt dienen für die Entwicklung von Substanzen, die eine starke Fähigkeit zur Bindung an tankyrase.“

Dr. Sebastian Güttler, Teamleiterin in der Abteilung der Strukturellen Biologie an der ICR Hinzugefügt:

„Wir sind gespannt, wie sich diese Fragmente entwickelt werden können, in Moleküle auf, um unser Verständnis, wie tankyrase-arbeiten in Zellen.“