Seit seiner Entdeckung im Jahre 1954, gab es fast keine Fälle von Tuberkulose resistent gegen das Antibiotikum Medikament D-cycloserine (DCS) in Patienten. Mit Widerstand zu vielen anderen Drogen auf dem Vormarsch, ein team von Crick Forscher dargelegt, um herauszufinden, warum DCS hat hinterzogen Widerstand so lange.
In einer neuen Studie, veröffentlicht in Nature Communications, zeigten Sie, dass die Chancen der Mutationen erforderlich, die sich gegen das Medikament sind unglaublich selten—1 in 100,000,000,000—und diese Mutationen machen es auch schwierig für die Bakterien zu überleben und sich zu verbreiten. Diese Ergebnisse können verwendet werden, in der Antibiotika-drug discovery-Programme auswählen und vorherzusagen, Antibiotika, die in der Lage sind, zu entziehen, Widerstand.
Widerstand Steuerhinterziehung
In den letzten Jahrzehnten die Zahl der Antibiotika-resistenten Infektionen drastisch zugenommen hat und Mycobacterium tuberculosis, ein Bakterium, das bewirkt, dass Tuberkulose beim Menschen ist bekannt, die Resistenzen entwickelt haben, um fast alle Medikamente in der klinischen Praxis.
Eine der zentralen second-line-Behandlungen für multi-drug-resistenten Tuberkulose ist das Antibiotikum D-cycloserine (DCS). Es hemmt zwei wichtige Proteine, die sogenannten Alr und Ddl, die tötet das Bakterium. Bis vor kurzem gab es keine aufgezeichneten Ursachen von Mutationen führen zu DCS Widerstand in der Klinik und es ist das einzige Antibiotikum, das hat hinterzogen, bakterielle Resistenz für sieben Jahrzehnte.
Fitness Kosten
In der gemeinsamen Studie, die Wissenschaftler untersucht, warum M. tuberculosis, nicht zu resistent gegen DCS. Sie untersucht, wie die Bakterien wächst und vermehrt sich in vitro innerhalb der menschlichen Makrophagen und in Mäusen.
Ihre Ergebnisse unterstützen frühere Studien, dass die alleinige Quelle von Widerstand zu DCS stammen von Mutationen des Alr. Während der DCS hemmt sowohl Proteine, die in Erster Linie Mechanismus der bakteriellen Tod durch die Hemmung von Ddl und nicht Alr. Diese Mutationen führen zur überexpression von Alr, in denen mehrere Kopien des proteins hergestellt werden, um mit dem stress umzugehen von dem Antibiotikum. Abwechselnd das Antibiotikum ist weniger in der Lage, eine Hemmung der mutierten Proteine und die Bakterien resistent.
„Jedoch Mutationen in dieser region die Bakterien sind nicht sehr machbar“, erklärt Dimitrios Evangelopoulos, postdoc am Crick und co-lead-Autor des Papiers. „Überexpression ist ziemlich giftig sein und Energie intensiver für die Bakterien, und es hat zu kämpfen um diesen Widerstand. Obwohl es keine nennenswerten Kosten für die fitness der Mutationen in vitro, wegen der fülle von Nährstoffen für die Energie, die Mutationen haben einen viel höheren fitness-Kosten in menschlichen Zellen und in Mäusen. Diese weniger fit Mutationen sind weniger wahrscheinlich in der Lage sein, um sich in der Bevölkerung während einer Infektion.“
Das team ist eifrig für diese Ergebnisse fließen in die Antibiotika-drug discovery-Programme. „Faktoren, die zu DCS Widerstands-hinterziehung sind sehr attraktive Eigenschaften“, sagt Crick Gruppenleiter Luiz Pedro Carvalho, senior-Autor des Papiers. „Und aus den Ergebnissen dieser Studie, scheint es, dass die Entwicklung von Medikamenten, hemmen können mehr als ein essentielles protein ist der einfachste route, um Widerstand zu umgehen Antibiotika.“
