Immuntherapien haben revolutioniert die Pflege von vielen Krebsarten, Lehre der Körper die eigenen Zellen des Immunsystems zu erkennen und Angriff Tumorzellen. Führend sind die Drogen bekannt als checkpoint-Inhibitoren, die block-eine Art „weiße fahne“, dass die Tumoren Welle als eine Friedens-signal an T-Zellen, die würden sehr gerne, um Sie zu töten. Wirklich, diese weiße fahne ist ein protein namens PD-L1—viele Tumoren Mantel sich in ihm. Wenn PD-L1 auf der Oberfläche einer Krebszelle sieht seine partner, PD1, auf T-Zellen diese T-Zellen sind dazu verleitet, lassen sich die Krebszellen Leben. Um diesem entgegenzuwirken, schmutzigen trick, den checkpoint-inhibitor Medikamente blockieren die Funktionen von PD-L1 auf Tumorzellen (z.B. atezolizumab) oder PD1 auf T-Zellen (z.B. pembrolizumab), so dass T-Zellen, um Ihre Krebs-töten-Geschäft.
Leider checkpoint-Inhibitoren nicht die ganze Zeit arbeiten. Für Gründe, dass weitgehend unbekannt ist, einige Patienten reagieren auf checkpoint-inhibitor-Therapien, während andere dies nicht tun. A University of Colorado Cancer Center Studie, veröffentlicht in der Zeitschrift Krebs-Immunologie-Forschung bietet einen Einblick und vielleicht ein Einbruch in dieses problem: In Maus-Modellen der B-Zell-Lymphom, das hinzufügen eines weiteren Medikaments, eine sogenannte Histon-deacetylase (HDAC) – inhibitor, sensibilisiert, Krebs zu anti-PD1-Therapie.
„Ich denke, diese Kombination ist definitiv einen Versuch Wert“, sagt Jing Wang, MD, Ph. D., investigator an der CU Krebs-Mitte und außerordentlicher professor an der CU School of Medicine Abteilung für Immunologie und Mikrobiologie.
Der Grund funktioniert diese Kombination ist ein bisschen komplexer. Sie kann aber helfen, zu erklären, nicht nur warum manche Patienten nicht auf die anti-PD1-Immuntherapie, aber auch, warum HDAC-Inhibitoren, die schien so vielversprechend in das Labor, wurden weitgehend erfolglos mit den Patienten.
Der Grund hat damit zu tun, mit einem anderen Satz von Proteinen, die sogenannten major histocompatibility complex (MHC). In der Tat, MHC beschreibt einige Klassen von Proteinen—von Ihnen denken, wie Silber-Platten, nur in diesem Fall, anstatt das Essen serviert, MHC-Proteine dienen Antigene. Im Grunde, MHC-Proteine greifen und der kleinen bits von Proteinen innerhalb einer Zelle und präsentieren Sie auf der Oberfläche der Zelle für die Inspektion von unserem T-Zellen. Und wenn unser erkennen die T-Zellen zu einem gefährlichen antigen sitzt auf einem MHC-Platte, die Sie angreifen, die Zelle (Sie wissen, es sei denn, die T-Zelle deaktiviert wird durch die PD1/PD-L1-Interaktion).
Wenn ein Krebs Zelle keine MHC-Proteine, ist es egal, ob die Immuntherapie blockiert der PD1/PD-L1 Interaktion—ohne MHC, der Krebs-Zelle stellt keine Antigene und damit das Immunsystem sieht nicht die Gefahr.
„T-Zellen erkennen Antigene im Kontext von MHC. Ohne MHC, können Sie nicht in Gegenwart eines Antigens. Und über 60 Prozent des diffusen großen B-Zell-Lymphomen herunterregulieren MHC,“ Wang sagt.
Das ist die eine Seite der Geschichte: Anti-PD1 Immuntherapien, funktionieren möglicherweise nicht mit Krebserkrankungen, die herunterregulieren MHC. Hier ist die andere Seite: Es scheint, dass die Klasse von Medikamenten bekannt als HDAC-Inhibitoren upregulate MHC. Insbesondere die Studie zeigte, dass die experimentellen HDAC-inhibitor OKI-179 (zur Verfügung gestellt von OnKure Therapeutics, Inc. und derzeit in einer klinischen phase-1 Studie an der CU Cancer Center) war wie ein Schalter: Ohne OKI-179, der Gruppe Modelle der B-Zell-Lymphom widerstanden anti-PD1-Therapie; mit OKI-179 Hinzugefügt, um anti-PD1-Therapie, Krebs-Zellen getötet wurden.
„Wir behandeln unsere Maus-Modell der B-Zell-Lymphom mit diesem HDAC-inhibitor. Der inhibitor alleine hatte einen gewissen Einfluss, aber wenn wir es in Kombination mit anti-PD1 ging es viel besser. Die duale Hemmung—sowohl HDAC-und PD1—erzielt eine bessere Wirkung,“ Wang sagt.
Schließlich, so die Studie kann helfen, zu erklären, warum frühere HDAC-Inhibitoren gekämpft haben. Denken Sie daran, es gibt zwei Systeme bei der Arbeit—die PD1/PD-L1-Interaktion (was schlecht ist) und auch die MHC-Proteine präsentieren Antigene (was gut ist). HDAC-Inhibitoren können upregulate MHC-Proteine (wieder, das ist gut), aber die aktuelle Studie zeigt, dass HDAC-Inhibitoren kann auch upregulate PD-L1, helfen, Krebszellen zu Pfeffern, sich mit den weißen Fahnen, die deaktivieren das Immunsystem (was schlecht ist).
Jetzt stellen Sie sich diese Lösung: Ein HDAC-inhibitor upregulates MHC und als eine unglückliche Nebenprodukt upregulates PD-L1… aber ein anti-PD1-checkpoint-inhibitor-Nixen das Immunsystem die Fähigkeit zu erkennen, alle diese extra-PD-L1. Der HDAC-inhibitor stellt MHC, das mehr Antigene an T-Zellen, wodurch die anti-PD1-Therapie besser zu arbeiten; und die anti-PD1-Therapie sorgt dafür, dass unsere T-Zellen erkennen keine extra PD-L1 auf Krebszellen, so dass der HDAC-inhibitor, besser zu arbeiten. In diesem Szenario kann die Kombination von HDAC-inhibitor mit anti-PD1 ist größer als die Summe der einzelnen Medikamente allein.
„Wir denken, dass dieser immunologische Effekt ist sehr wichtig. Das Papier betont, die immunologische Wirkung von HDAC. Wenn Ihr HDAC-inhibitor ist upregulating PD-L1, sind Sie nicht gehen, um es allein zu arbeiten. Wenn Sie aber auch block-Nüsse PD1, HDAC-Hemmung sieht viel erfolgreicher,“ Wang sagt.
